Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

4.10.2.2. A vezérmolekula azonosítása

Első lépésként a szerkezet–hatás összefüggéseket az eredeti találat környezetében számos további bifenil-karbonsav (elsődleges találatok) vizsgálatával tették teljessé (4.10.1. táblázat).

4.10.1. táblázat. NMR-rel azonosított aktív bifenil-karbonsavak

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2693/#m1334kgyke_2693 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2693/#m1334kgyke_2693)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2693/#m1334kgyke_2693)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

Az eredmények alapján arra következtettek, hogy a karboxilcsoport jelenléte és helyzete egyaránt fontos a hatás szempontjából. A fehérje eredeti találattal képzett komplexének szerkezetvizsgálata rámutatott arra, hogy a bifenilszerkezet a fehérje egyik hidrofób üregében helyezkedik el (4.10.7. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2696/#m1334kgyke_2696 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2696/#m1334kgyke_2696)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2696/#m1334kgyke_2696)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.7. ábra. Elsődleges (I) és másodlagos (II) találatok kötődése a Bcl-XL aktív helyén

Forrás: Petros és mtsai (2006), copyright American Chemical Society

Ebbe az üregbe illeszkedik a természetes ligandumként szolgáló proapoptotikus Bak fehérje egy leucin-oldallánca is. A ligandum karboxilcsoportja a fehérje R139 arginincsoportjával alakít ki elektrosztatikus kölcsönhatást, amely jellegét tekintve a Bak fehérje egy aszpartátcsoportjának kölcsönhatásával mutat hasonlóságot.

A komplex szerkezetét a Bcl-XL/Bak komplex szerkezetével összevetve a kutatók feltételezték, hogy a fehérjének létezik egy további, proximális kötőhelye is, amelyet a Bak fehérje I85-oldallánca tölt ki. A hipotézis ellenőrzésére újabb NMR-szűrővizsgálatot hajtottak végre, amelynek során a korábbi bifenil-karbonsav-találatot feleslegben adták a vizsgálandó fehérjemintához. 3500 fragmens vizsgálatával több naftol- és biarilfenol-származékot találtak, amelyek gyengén (tipikusan millimólos koncentrációban), de kötődtek a fehérjéhez (4.10.2. táblázat).

4.10.2. táblázat. NMR-rel azonosított másodlagos Bcl-XL-találatok

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2703/#m1334kgyke_2703 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2703/#m1334kgyke_2703)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2703/#m1334kgyke_2703)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2704/#m1334kgyke_2704 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2704/#m1334kgyke_2704)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2704/#m1334kgyke_2704)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

A következő feladat a két fragmens egyetlen molekulába történő egyesítése volt, ami a gyakorlatban egy megfelelő összekapcsolási stratégia kidolgozását jelentette. A stratégia kiválasztásának céljából elvégezték a két fragmensfehérje komplexének szerkezetvizsgálatát (4.10.7. ábra). A komplex szerkezetének elemzése alapján megállapították, hogy a bifenil-karbonsav orto-helyzete a legalkalmasabb az összekapcsolásra, majd a lehetséges összekapcsoló elemekből három lehetséges proximális fragmenssel egy vegyületkönyvtárat állítottak elő (4.10.8. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2706/#m1334kgyke_2706 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2706/#m1334kgyke_2706)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2706/#m1334kgyke_2706)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.8. ábra. Az elsődleges és másodlagos találatok összekapcsolásán alapuló könyvtár kialakítása

Forrás: saját szerkesztés

A legtöbb így előállított vegyület IC50 értéke meghaladta a 10 mikromólt, azonban a transz-olefin kapcsolóelemet tartalmazó vegyület 1,4 μM IC50 értékkel gátolta a Bcl-XL fehérjét. Az összekapcsolt fragmensekből levezethető vegyület fehérjekomplexének szerkezetét meghatározva kiderült, hogy a proximális kötőhely betöltöttsége nem optimális (4.10.9. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2710/#m1334kgyke_2710 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2710/#m1334kgyke_2710)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2710/#m1334kgyke_2710)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.9. ábra. Az elsődleges és másodlagos találatok összekapcsolásával nyert vegyület kötődése a Bcl-XL aktív helyén. Világosabb (sárga) színnel az eredeti találatok láthatóak

Forrás: Petros és mtsai (2006), copyright American Chemical Society

Alternatív kapcsolási lehetőségek után kutatva felmerült, hogy az eredeti találat karboxilcsoportja szulfonamidcsoporttal helyettesíthető lehet. Mivel a szulfonamidok savas disszociációs állandójának (pKa) értéke közel van a karbonsavakéhoz, az izosztéria lehetősége nyilvánvaló. Ugyanakkor viszont a szulfonamidcsoport bevezetésével egy újabb, direkt összekapcsolási lehetőség is kínálkozik a két fragmens egyesítésére. Az elképzelés ellenőrzésére előbb az eredeti találat karboxilcsoportját karboxamidcsoportra cserélve előállították a megfelelő karboxamidot, amelyet különböző szulfonil-kloridokkal acilezve jutottak a megfelelő acilszulfonamidokhoz (4.10.3. táblázat).

4.10.3. táblázat. Acilszulfonamid típusú Bcl-XL-inhibitorok

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2716/#m1334kgyke_2716 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2716/#m1334kgyke_2716)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2716/#m1334kgyke_2716)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

Az így nyert 120 vegyület vizsgálatával sikerült egy nitrofenilszármazékot azonosítani (28), amely hatékonyan gátolta a Bcl-XL fehérjét (IC50 = 0,24 μM). A vegyület fehérjekomplexének szerkezetvizsgálata rávilágított arra, hogy egy a Bak fehérjék kölcsönhatásaihoz képes új π szendvicskölcsönhatás alakult ki a nitrofenilgyűrű és a fehérje F97 és Y194 aminosav-oldalláncai között (4.10.10. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2718/#m1334kgyke_2718 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2718/#m1334kgyke_2718)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2718/#m1334kgyke_2718)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.10. ábra. A 28 vegyület kötődése a Bcl-XL aktív helyén

A nitrofenil-kapcsolóelem sikeres azonosítását követően a proximális kötőhely kölcsönhatásainak optimalizálása céljából egy újabb kis könyvtár szintézisét valósították meg. Ennek során a megfelelő 4-klór-3-nitrofenil-végcsoportot tartalmazó vegyület nukleofil szubsztitúciójával, szerkezetileg különböző aminok felhasználásával összesen 125 vegyületet állítottak elő (4.10.11. ábra). Ezek egyike 36 nM IC50 értékkel gátolta a Bcl-XL fehérjét.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2722/#m1334kgyke_2722 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2722/#m1334kgyke_2722)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2722/#m1334kgyke_2722)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.11. ábra. A vezérmolekula azonosítása a Bcl-XL-inhibitor programban

Forrás: saját szerkesztés

E vegyület fizikai kémiai és farmakológiai sajátságai megfeleltek a vezérmolekula-választás kritériumainak. A vezérmolekula további, elsősorban farmakokinetikai optimalizálásával jutottak az ABT-263, majd az ABT-737 vegyületekhez, amelyek teljesítették a fejlesztési jelölttel szemben támasztott követelményeket és sikeres preklinikai fejlesztést követően klinikai kipróbálásra kerültek.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero