Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

4.10.3.2. A vezérmolekula azonosítása

A Ferring-vegyületből kiinduló első módosítások a ciklohexilgyűrű 4-es helyzetében történtek (4.10.4. táblázat).

4.10.4. táblázat. A Ferring cég korai optimalizálása során előállított vegyületek

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2750/#m1334kgyke_2750 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2750/#m1334kgyke_2750)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2750/#m1334kgyke_2750)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

A 4-helyzetű szubsztituens változtatásával a hatékonyságot sikerült javítani, azonban a toxikológiai kockázatok között a tiazolidingyűrű in vivo körülmények közti esetleges felnyílásával előálló tiol is feltűnt. E feltételezett átalakulás megakadályozása céljából a tiazolidingyűrű kénatomját szénre cserélték, majd a korábban feltárt szerkezet–hatás összefüggések alkalmazásával egy, a vezérmolekula kritériumainak megfelelő vegyülethez jutottak, amelynek további optimalizálása hatékony és megfelelő farmakokinetikai paraméterekkel rendelkező fejlesztési jelöltet eredményezett. Bár a vegyület az akut toxikológiai vizsgálatokon biztonságosnak mutatkozott, a DPP-8/DPP-9 enzimekkel szemben mutatott 50-szeres szelektivitás jelentette fejlesztési kockázatot végül a cég nem vállalta.

A HTS-találatok közül a xantinszármazék környezetében előállított vegyületkönyvtár tagjainak in vitro vizsgálata alapján a hatékonyság tekintetében nem sikerült előre lépni. További problémát jelentett, hogy a versenytársak a találathoz nagyban hasonló vegyületek azonosításáról számoltak be, ami a vegyületcsalád szabadalmi helyzetét nagymértékben rontotta. Ezek alapján a kutatócsoport a xantinszármazékok további optimalizálásának felfüggesztéséről döntött.

A prolin-amid-találatot a Merck kutatói eredetileg egy korábbi, trombininhibitorok azonosítását célzó programban állították elő. Ennek megfelelően a vegyület a trombint lényegesen hatékonyabban gátolta (trombin IC50 = 52 nM), mint a DPP-4 enzimet. Ezért az első feladat a trombingátlás csökkentése volt. Mivel az első elképzelések szerint a találat pirrolidingyűrűjét a Probiodrug-vegyületek tiazolidin-, illetve a Ferring-vegyületből optimalizált származékok pirrolidingyűrűjének feleltették meg, a találat bal oldalának változtatása látszott célszerűnek. A pirrolidingyűrű nitrogénjén lévő, bal oldali molekularészlet optimalizálása azonban nem volt sikeres, minden változtatás a hatékonyság drasztikus csökkenését eredményezte. Ezért következő lépésként az eredeti találat bal oldalát változatlanul hagyva a jobb oldali fenilgyűrűn a hatékonyság változatlanul tartásával a karbonsavamidot karbonsavra cserélték, majd az optimális szubsztitúciós helyzet azonosításával egy IC50 = 510 nM hatékonyságú vegyülethez jutottak (4.10.15. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2754/#m1334kgyke_2754 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2754/#m1334kgyke_2754)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2754/#m1334kgyke_2754)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.15. ábra. Az eredetileg trombininhibitor hatású HTS-találat korai optimalizálása

Forrás: saját szerkesztés

Ez a vegyület már nem gátolta a trombint, és a bal oldali aromás gyűrű fluorszubsztitúciójával aktivitását is sikerült jelentős mértékben tovább javítani. A jobb oldali karbonsavfunkció optimalizálása végül egy szubnanomoláris DPP-4-inhibitor azonosításához vezetett. A vegyület in vitro hatékonysága mellett nagymértékű szelektivitást mutatott a DPP-8/DPP-9 enzimekkel szemben, azonban a teljes vegyületcsaládban felszívódási és farmakokinetikai problémák jelentkeztek, amelyek a továbblépést nem tették lehetővé.

A harmadik találatként azonosított piperazinszármazék eredetileg a Merck melanokortin-4-agonista programjában került előállításra, azonban ténylegesen nem rendelkezett ilyen aktivitással. A molekula jobb oldalán végzett szerkezet–hatás vizsgálatok eredménytelenek maradtak, így a további kémiai munka fókusza a molekula bal oldalára irányult. Ennek keretében előbb az aromás fluorszubsztituensek korábban megismert jótékony hatását kihasználva a hatékonyságot a 3,4-difluor-szubsztituens bevitelével növelték, majd a piperazin-nitrogént a pirrolidin-amid-család bal oldalán talált aminokarbonsavval acilezve egy 44 nanomólos DPP-4-inhibitort kaptak (4.10.16. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2759/#m1334kgyke_2759 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2759/#m1334kgyke_2759)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2759/#m1334kgyke_2759)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.16. ábra. A melanokortin-4 programban előállított HTS-találat korai optimalizálása

Forrás: saját szerkesztés

Az aromás gyűrű szubsztitúciójának további optimalizálása után meglepő módon azt találták, hogy a piperazingyűrű jobb oldalán korábban nem optimalizálható szerkezeti részlet nélkül is 140 nM aktivitású DPP-4-inhibitor nyerhető. Bár a Merck e felismerés hátteréről nem nyilatkozott, egyértelműnek tűnik, hogy az így nyert vegyület az eredeti vegyületcsalád intermedierjeként, esetleg metabolitként vagy szennyezőjeként állt elő. Az első esetben elképzelhető, hogy tudatosan került biológiai vizsgálatra, de az sem zárható ki, hogy valójában egy véletlen felfedezés eredményeképpen azonosították. A vegyület további, főként farmakokinetikai szempontú optimalizálása biciklusos piperazinszármazékokhoz vezetett, amelyek közül előbb egy difluorszármazékot, majd annak kedvezőtlen kardiovaszkuláris mellékhatásai miatt a trifluorszármazék szitagliptin került preklinikai fejlesztésre (4.10.17. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2763/#m1334kgyke_2763 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2763/#m1334kgyke_2763)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2763/#m1334kgyke_2763)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.10.17. ábra. A Merck optimalizált DPP-4-inhibitorai

Forrás: saját szerkesztés

A szitagliptin sikeres preklinikai, majd klinikai fejlesztésének eredményképpen a vegyület Januvia néven mint a kettes típusú diabétesz új terápiás lehetősége elsőként (first in class vegyületként) került forgalomba.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero