Az 5.1.2. ábra sematikusan bemutatja, hogy egy olyan egyszerű és alapvető molekuláris tulajdonság, mint a polaritás megváltoztatása, milyen sokféle úton fejtheti ki hatását. Amennyiben hidrofób jellegű csoportot építünk be molekulánkba, ennek gyakran a célfehérjéhez való erősebb kötődés az eredménye, ami önmagában pozitív változás. Fontos azonban megismerni, hogy ez az affinitásnövekedés valamilyen specifikus hatás (pl. a célfehérjénk hidrofób felszíni részletén levő vízmolekula kiszorítása) eredménye-e, vagy csak a fehérje hidrofób felszíni részletéhez való nem specifikus illeszkedés okozza. Amennyiben a második esetről van szó, és ez szokott gyakoribb lenni, akkor a nagyobb hidrofób karakterrel rendelkező vegyületünk más fehérjékhez (pl. off-target fehérjék, plazmafehérjék, CyP450 enzimek) való kötődése is erősebbé válik, ami a gyógyszerkutatási programunk szempontjából előnytelen.

Látható, hogy a gyógyszerjelöltek polaritása milyen befolyással lehet viselkedésükre biológiai rendszerekben, ezért érdemes áttekinteni a gyógyszerjelöltekben leggyakrabban előforduló funkciós csoportokat és azok hatását az őket hordozó molekulára (5.1.3. ábra, Ertl és mtsai, 2020). A sor elejére kívánkoznak azok a csoportok, amelyek fiziológiás körülmények között (amilyen a legtöbb biológiai célpont környezete is), azaz 7,4-es pH-n töltést hordoznak. Idetartoznak a megfelelő savasságú és ezáltal deprotonált állapotban negatív töltést hordozó, valamint a kellően bázikus és ezért protonált állapotban pozitív töltést hordozó molekularészletek. A gyógyszervegyületeinkben a leggyakoribb savas részletek a karboxilát- és acil-szulfonamid-csoportok, míg a bázisos csoportok közé az alifás aminok és a guanidin-motívumok tartoznak. Fontos megjegyezni, hogy a szubsztitúciós mintázat nagyban befolyásolhatja egy karbonsav savasságát vagy egy amin bázikusságát, így fontos kísérleti úton is vizsgálnunk a különböző töltött és semleges formák eloszlását a pH függvényében. A töltött csoportok erős kölcsönhatást tudnak kiépíteni a célfehérje ellentétes töltésű csoportjaival és az oldószerként jelenlevő vízzel is. Amennyiben jó helyre rakunk egy ilyen csoportot a molekulánkban, úgy jelentős affinitásnövekedést érhetünk el, ha viszont nem optimális az elhelyezése, úgy ez akár számottevő aktivitáscsökkenéshez is vezethet. A töltött csoport jelenléte számottevően növeli a vegyületünk polaritását (csökkenti a logD-t) és ebből eredően a poláris felszín nagyságát és a molekula oldhatóságát is. Ugyanakkor általában rontja az apoláris membránokon való passzív átjutás lehetőségét, ami a sejtes aktivitástól a felszívódásig gondot jelenthet. Érdemes megemlíteni, hogy ezt a „negatív hatást” tompíthatjuk, ha a molekulán belül lehetőség van hidrogénhíd kialakulására. Ennek megléte kísérletileg is tetten érhető, ilyenkor a vegyület számított (PSA) és kísérletes (EPSA – experimental PSA) poláris felülete között nagy a különbség a számított javára. A töltésből eredő negatív következményekkel magyarázható, hogy a biológiai rendszerekben elterjedt többértékű savak (pl. foszfátok, foszfonátok, szulfátok, szulfonátok) miért csak speciális felhasználású, például infúzióban adható gyógyszerekben jelennek meg. A töltött csoport jelenléte általában számottevő hatással lehet a nem specifikus fehérjekötődésre és ezen keresztül a szabad koncentrációra, így érdemes azt is kísérletileg vizsgálni.

A poláris funkciós csoportok legnépesebb családját a gyógyszerjelöltekben a hidrogénhíd kialakítására donorként és/vagy akceptorként képes molekularészletek teszik ki. Az ő esetükben is lehetőség nyílhat az affinitás számottevő növelésére, míg a megnövekedett polaritásból eredő negatív következmények általában kevésbé súlyosak, mint a töltést hordozó csoportoknál. Természetesen itt is nagyon fontos, hogy a molekulánk melyik részére építjük be a funkciós csoportot. Ennek elsődleges oka az, hogy a hidrogénhíd-kötések irányított kölcsönhatások, melyek hatékonysága nagyban függ a donor és az akceptor távolságától és térbeli elhelyezkedésétől.

Mint azt korábban megállapítottuk, a gyógyszerjelölt „gyógyszerszerűsége” (oldhatóság, membránokon átjutás) szempontjából létezik egy optimális lipofilitási tartomány. Ugyanakkor a célponthoz való hatékony kötődés esetleg megkívánhatja, hogy a gyógyszerjelöltünk vagy nagyon lipofil, vagy nagyon hidrofil legyen, azaz kívül esik a kívánatos tartományon. Ezen ellentmondás feloldására találták ki a prodrug-koncepciót. A prodrug a hatóanyagunknak egy olyan, kémiailag módosított formája, amely önmagában általában nem aktív a célponton, és az élő szervezetben, jellemzően a jelen levő enzimek vagy kémiailag reaktív csoportok hatására, hatékonyan visszaalakul a hatásért felelős molekulává.

A leggyakoribb prodrugtípusokat az 5.1.4. ábra mutatja be (Rautio és mtsai, 2018). Amennyiben a molekulánk ionizálódó csoportot (karbonsav, bázikus amin) tartalmaz, úgy célunk a polaritás csökkentése, amit legegyszerűbben a töltés elrejtésével oldhatunk meg. Ennek leggyakoribb módja a karbamát- (uretán), amid-, észter- vagy karbonátcsoport kialakítása, melynek hidrolízisét a szervezetben több enzim is biztosíthatja. Ezen prodrugmotívumok kialakíthatók hidroxilcsoportot hordozó poláris gyógyszerjelöltekből is. Ugyanakkor, ha a gyógyszerjelöltünk túlzottan lipofil és a polaritását szeretnénk megnövelni, úgy a hidroxil- vagy aminocsoportot könnyen ionizálódó foszfátrészlettel módosíthatjuk. Ez a prodrugtípus különösen intravénásan adagolható gyógyszerek esetén népszerű. Fontos elvárás, hogy a gyógyszerjelöltnek a prodrugból való felszabadulása során a melléktermékként keletkező vegyület ne legyen toxikus.