Számos krónikus gyulladásos kórkép kialakulása hozható kapcsolatba a RIPK1 kórosan magas aktivitása miatt bekövetkező nekroptózissal. A lehetséges perifériás indikációk között vizsgálták többek között a pikkelysömört, a gyulladásos bélbetegséget és a reumatoid artritiszt. A kutatások alapján a nekroptózis a központi idegrendszer gyulladásos állapotában (neuroinflammáció) is szerepet játszik, amit elsősorban neurodegeneratív betegségek hátterében feltételeznek, mint például a szklerózis multiplex.

A RIPK1kináz aktivitását megfelelően célzott inhibitorokkal gátolva számos betegségben nyílnak új terápiás lehetőségek, azonban a megfelelő mértékű RIPK1-inhibícióhoz magas szöveti koncentrációk szükségesek, amit a vegyületek előnyös farmakokinetikai (PK) viselkedése esetén lehet elérni. Szintén kulcsfontosságú az inhibitorok megfelelő szelektivitása, ugyanis a RIPK1 jelentős mértékű homológiát mutat az emberi szervezetben megtalálható nagy számosságú kinázenzimmel, melyek fontos szabályzó funkciókat látnak el, így ezek gátlása kerülendő.

Ebben az esettanulmányban a szakirodalomban ismert RIPK1-inhibitorok legnépesebb családja, a benzoxazepinon-vázas vegyületek vezérmolekula-optimalizálással kapcsolatos kutatásait mutatjuk be, melyek közül több klinikai fázisba kerülő vegyületet eredményezett. A célpont újszerű jellegéből adódóan a hatásmechanizmus igazolására irányuló klinikai vizsgálatok még nem fejeződtek be. Ez azonban nem tántorította el a területen dolgozó kutatókat, sőt számos egyéb szerkezeti körben is felfedeztek hatékony RIPK1-gátló vegyületeket (Bai és mtsai, 2024). Esettanulmányunkban igyekszünk szemléltetni, hogy egy ilyen programban dolgozó kutató a versenytársak által publikált adatok alapján hogyan alkothatja meg a saját képét a vegyületkörre jellemző szerkezet–hatás összefüggésről (structure-activity realtionship, SAR), és a biológiai célponttal alkotott komplex szerkezetéről, melyek alapján új, innovatív vegyületeket képes tervezni és létrehozni.

Az első nekroptózis-inhibitorokat, az úgynevezett nekrosztatinokat a Harvard Medical School kutatói azonosították fenotípusos szűrés segítségével (Degterev és mtsai, 2005). Humán T-sejteket (Jurkat-sejtvonal) TNF-ral kezelve bekövetkező nekroptózisos sejthalál gátló hatást figyeltek meg egy racém tiohidantoin-származék (1) jelenlétében, mely nekrosztatin-1 (röviden Nec-1) néven vált ismertté a szakirodalomban (5.2.1. ábra). A találat molekuláris hatásmechanizmusának vizsgálata során megállapították, hogy a nekroptózisellenes hatásért a RIPK1 kináz aktivitásának gátlása felelős (Degterev és mtsai, 2008). Az 1-es vegyület gyógyszerkémiai módosításaival előállították az optikailag tiszta Nec-1s jelű, optimalizált nekroptózisgátló vegyületet (2), mely magasabb RIPK1-affinitással és jobb metabolikus stabilitással rendelkezett (Teng és mtsai, 2005). Azonban a szerkezeti körre jellemző közepes hatékonyság és gyenge PK-profil, illetve a behatárolt módosítási lehetőségek miatt nem fejlesztették tovább ezt a vegyületcsaládot.

 

A Nec-1s inhibitor RIPK1 fehérjével alkotott komplexének Protein Data Bank (PDB) adatbázisban elérhető egykristály-röntgendiffrakciós szerkezete (PDB-azonosító: 4ITH) magyarázatot ad a vegyület nagyfokú kinázszelektivitására. Ebben az inhibitor az ATP-kötőhelyével szomszédos lipofil allosztérikus kötőzsebbel alakít ki kölcsönhatást, ami a III-as típusú, kiváló szelektivitással rendelkező kinázinhibitorokra jellemző (Xie és mtsai, 2013).

A későbbi kutatások eredményeképpen számos RIPK1-inhibitor ko-kristályszerkezet látott napvilágot. Ezek hozzájárultak a RIPK1 szerkezetének, dinamikájának és az inhibitorok kötőmódjának egyre jobb megértéséhez. A szerkezeti információ alapján olyan modellek állíthatók fel, melyek lehetővé teszik újabb kiindulópontok keresését vagy az ismert molekulák módosítási lehetőségeinek feltérképezését virtuális szűréssel. A vezérmolekulát a fehérjével együtt kristályosítva nyert atomi felbontású szerkezet alapján a kutatók pontos képet kaphatnak a szerkezetalapú gyógyszertervezéssel támogatott optimalizálás irányáról.

Az izoxazolszármazék (3) esetében megerősítették, hogy a biciklusos benzoxazepinon-vázhoz kapcsolódó sztereocentrum konfigurációja erősen befolyásolja a célponttal való kölcsönhatást. A RIPK1-gátló aktivitást a természetes L‑szerin aminosavból optikailag tiszta formában előállítható (S)-enantiomer hordozza. Az ellentétes, (R)-konfigurációjú vegyület hatástalan volt.

Ezt követően, a benzoxazepinon-vázra vonatkozó első SAR felállítása céljából a találatokhoz hasonló szerkezetű vegyületeket szintetizáltak (5.2.3. ábra). A magas affinitású anyagok RIPK1-inhibíciós aktivitásának jellemzésére a sejtmentes, ADP-Glo funkcionális tesztet alkalmazták. Ebben a humán RIPK1 enzim ATP-t ADP-vé alakító katalitikus aktivitását kvantifikálják a vizsgált inhibitor jelenlétében. Az enzimreakció kinetikai jellemzői alapján a benzoxazepinon-származékok ATP-kompetitív RIPK1-gátló hatást mutattak.

 

A DEL-megközelítésre jellemző, hogy gyógyszerszerű találatokat ad, ezért lehetett néhány egyszerű lépésben azonosítani a GSK’481 vezérmolekulát (6), melyet részletesebben is jellemeztek. A GSK’481 sejtes vizsgálatokban is hatásos volt és kiváló kinázszelektivitás-profilt mutatott: 10 µM koncentrációban a vizsgált 456 kinázenzim közül csak a RIPK1-en mutatott kötődést.

A vegyület kötőmódját az egykristály-röntgendiffrakciós szerkezet (PDB-azonosító: 5HX6) segítségével egyértelműen bizonyították. Az inhibitor a C-terminális és N-terminális lebenyek közötti árokban helyezkedik el (5.2.4. ábra). A kiváló kinázszelektivitást magyarázza, hogy a vezérmolekula III-as típusú inhibitorként viselkedik, azaz a „hinge”-régióval nem alakít ki kölcsönhatást. A benzoxazepinon-egység részleges átfedést mutat az ATP alfa-foszfátjának helyével, azaz nem beszélhetünk szigorú értelemben vett allosztérikus inhibícióról. A benzilcsoport a Nec-1s által kitöltött allosztérikus lipofil zsebbel hat kölcsön, az izoxazolhoz kapcsolódó karbonilcsoport pedig a Asp156 amid-NH-val közvetlen hidrogénhidas kölcsönhatást létesít.

A GSK’481 (6) patkány-PK-vizsgálatban alacsony orális expozíciót mutatott (a gyors metabolizmus és elimináció következtében), így nem volt alkalmas in vivo vizsgálatokra. Emiatt a vegyületcsalád in vivo hatékonyságának jellemzésére a GSK’481-hez képest kedvezőbb PK-profillal rendelkező (75% orális biohasznosulás) benzodiazepinont (11) használták, ami a TNF-indukált egér hipotermiás sokk modellben 50 mg/kg dózisban 82%-os védelmet nyújtott a testhőmérséklet csökkenés ellen.

A hatékonyság korai bizonyítékával a kezükben a GlaxoSmithKline kutatói a gyenge PK-val rendelkező GSK’481 vezérmolekula optimalizálását (Harris és mtsai, 2017) a benzoxazepinon-váz további módosításaival kezdték (5.2.5. ábra).

A benzolgyűrű a ko-kristályszerkezet alapján az oldószernek kitett régió felé mutató 7-es és 8-as pozíciókban szabadon szubsztituálható, melyek közül az előbbi hatásait vizsgálták részletesen. Az előállított vegyületek közül kiemelkedett a magas aktivitással rendelkező acetamino-szubsztitúció (15), melynek gyenge PK-profilja volt. Ebben a pozícióban heterociklusos helyettesítők is alkalmazhatók, melyek közül az 1,3,4-oxadiazol-2-on (16) jó orális expozíciót mutatott patkányban, de az oldhatósága gyenge volt.

Az izoxazolgyűrűhöz kapcsolódó benzilcsoport optimalizálási lehetőségei korlátozottnak bizonyultak. A helyettesítésére irányuló kísérletek gyenge vagy inaktív molekulákat eredményeztek. A benzilcsoport szubsztituensei közül csak a fluorozott származékokat tolerálta a kötőhely. Ez megerősíti, hogy a szűk hátsó kötőzseb csak lipofil csoportokat képes befogadni.

A nitrogént megfelelő helyzetben tartalmazó piridinszármazék (20) szintén aktív vegyületet eredményezett, de magas lipofilitása miatt az oldhatósága nem volt megfelelő. A vegyületekre jellemző logD értékek vizsgálatával a kutatók felismerték, hogy a vegyületcsaládban az oldhatóság a lipofilitás növekedésével jelentősen romlik. Az oxadiazol beépítésével (21) csökkentették a logD-t, így kissé javult az orális expozíció, de az áttörést a triazolokkal (22–24) sikerült elérni. Ezek közül a 3-benzil-1,2,4-triazol izomert (24) választották a GSK’772-ként ismert klinikai fejlesztési jelöltnek, mely optimálisan kombinálta a magas in vitro hatékonyságot és az alacsony lipofilitást, ami jó oldhatóságot és jó patkány orális expozíciót eredményezett. Érdekes módon a tetrazolszármazék (25) igen aktívnak bizonyult, de magasabb lipofilitással és szuboptimális orális expozícióval rendelkezett.

Az optimalizálás eredményeképpen, a vezérmolekula RIPK1-aktivitásának megtartása mellett, két egységgel csökkentették a logD-t és hatszorosára javították az orális expozíciót (5.2.1. táblázat). A GSK’772-t szintén kiváló kinázszelektivitás jellemzi, ami az egykristály-röntgendiffrakciós szerkezettel (PDB-azonosító: 5TX5) megerősített III-as típusú kötőmóddal magyarázható. A vezérmolekulához hasonlóan a GSK’772 is több nagyságrenddel gyengébb hatást mutatott a rágcsálóeredetű RIPK1 enzimen és sejtvonalon alapuló vizsgálatokban. Mindazonáltal a vegyület magas vérszintjének köszönhetően az egéren végzett TNF-indukálta hipotermiás sokk modellben hatásosnak bizonyult: 50 mg/kg dózisban 93%-os védelmet nyújtott a testhőmérséklet-csökkenés ellen. A vegyület metabolikusan stabil, viszont alacsony agyi megoszlással rendelkezik, ami az MDR1–MDCK sejtvonalon mért magas effluxarány (efflux ratio, ER) alapján a P-glikoproteinek (P-gp) okozta transzportfolyamatokkal magyarázható.

 

Ezek az úgynevezett gyorskövető programok vezérmolekulának a versenytárs által (általában szabadalmi bejelentésekben) ismertetett optimalizált vegyületet tekintik, vagy alapulhatnak a klinikai jelölt szerkezetén is, amennyiben az ismert (Jiang és mtsai, 2016). A kémiai kiindulópontkeresés és a találattól a vezérmolekuláig tartó kutatási fázis elhagyása jelentős időmegtakarítást eredményez. Továbbá a vezérmolekula-optimalizálás ideje is lerövidül, ugyanis egy eleve gyógyszerszerű vegyületből indulnak ki, melyről korlátozott SAR is elérhető. Viszont a versenytárs a szabadalmi bejelentésében jellemzően nem közöl információkat a vegyület szelektivitásáról, ADME-tulajdonságairól és in vivo hatásáról. Ezek részletes jellemzése a gyorskövető program feladata, ugyanis csak így tudják kezelni az ezekből fakadó esetleges kihívásokat, illetve ezek az adatok elengedhetetlenek a saját vegyület megfelelő differenciálásához, azaz a versenytárshoz képest elért előnyös tulajdonságok kimutatásához.

A gyorskövető megközelítés esetén a kutatók a versenytársak meglévő szabadalmi bejelentései által korlátozott kémiai térben dolgoznak, az iparjogvédelmi szempontok fokozott figyelembevételével. Az ilyen projektek során további kockázatot jelent az, hogy a versenytárs vegyülete többnyire korai klinikai fázisban van, így a humán hatásosság még nem került bizonyításra. Ezek esetleges negatív eredménye rendszerint az ilyen programok leállításához vezet.

A GlaxoSmithKline első, 2014-ben megjelent szabadalmi bejelentését (Bandyopadhyay és mtsai, 2014) követően, 2017-ben három különböző szabadalmi bejelentés jelent meg a Denali Therapeutics (Estrada és mtsai, 2017), a Takeda Pharmaceutical Company (Yogo és mtsai, 2017) és a Roche-Genentech (Patel és mtsai, 2017) cégek kutatásainak eredményeképpen. A bejelentések elsőbbségi dátumai 12–18 hónapon belül voltak az eredeti GlaxoSmithKline szabadalom publikációjához képest, ami jól mutatja a versenytársak által végzett intenzív kutatómunkát, melynek eredményeképpen közeli szerkezeti körökhöz jutottak el, egymástól függetlenül.

A Denali kutatói, a benzoxazepinon-váz egyéb módosításai mellett, az aromás gyűrűbe építettek be heteroatomokat (Estrada és mtsai, 2017). A biciklus 6-os helyzetében nitrogénatomot tartalmazó származékok rendre magas sejtes aktivitást mutattak, melyek közül előnyös metabolikus stabilitásával kiemelkedett a triazol központi gyűrűt tartalmazó GSK’772 analóg (26), melyet további jellemzésnek vetettek alá, majd az eklitaszertib (korábban DNL758) néven került klinikai fejlesztésbe (5.2.2. táblázat).

 

Az eklitaszertibhez vezető optimalizálás lépéseit a Denali szabadalmi bejelentése nem részletezi, de egy későbbi publikációban (Xia és mtsai, 2021) szisztematikusan megvizsgálták a GSK’772 benzol−piridin bioizoszter cseréjének következményeit a humán HT-29 sejtvonalon mért nekroptózis ellenes aktivitásra (5.2.7. ábra). A benzoxazepinon 9-es pozíciójában nitrogént beépítve (27) a hatás elveszik, de a metil származékai (28 és 29) közepes aktivitást mutattak. A nitrogénatomot a gyűrű 6-os pozíciójába beépítve kapható az eklitaszertib (26), mely a benzo analóggal összemérhető aktivitást mutatott.

Az agyi penetráció további javítása érdekében olyan származékokat állítottak elő, melyek nem tartalmaznak H-kötés donort (hydrogen bond donor, HBD). A GSK’772-ből előállítható triazol származék (32) ER értéke jelentősen csökkent és a kötődési affinitása is előnyösen változott. Az anellációs pontban nitrogénatomot tartalmazó imidazol izomer (33) az alacsonyabb TPSA ellenére magasabb ER-t mutatott, mely az imidazol bázikusságával magyarázható. A kedvező agyi penetrációjú pirazol származékok (34 és 35) közül a 34-es vegyület kiváló RIPK1 aktivitást mutatott.

A modellek alapján a központi gyűrű 3-as pozíciójának közelében, a Met67 és Leu70 aminosavak közötti térrészben egy kitöltetlen kötőzsebet feltételeztek. Ebben a pozícióban apoláris (40, 41) és poláris (42, 43) szubsztituensek egyaránt javították az affinitást. Kiemelkedően erős kötődést biztosított a klóratom (41), ami a később meghatározott egykristály röntgendiffrakciós szerkezet (PDB-azonosító: 6C4D) alapján a Met67 karbonil csoportjával előnyös Cl–O kölcsönhatást alakít ki.

Az előző két régióban magas affinitást biztosító szerkezeti elemeket azonosítottak, de a vegyületek metabolikus stabilitása gyenge volt. Ezért a továbbiakban az ADME profil optimalizálására összpontosítottak a 41-es vegyület módosításai során. Ciano- és amidcsoportok beépítésével egyidejűleg tervezték blokkolni az elektronban gazdag benzolgyűrűn található feltételezett metabolikus helyeket és csökkenteni a vegyületek lipofilitását. A 7-es helyzetű nitril származékhoz (44) képest a 8-as helyzetű (45) hasonlóan magas hRIPK1 affinitás és megfelelő agyi penetráció mellett, jobb metabolikus stabilitással bírt, amire a humán és egér mikroszómákkal mért alacsonyabb klírensz alapján következtethetünk. A 8-as helyzetű amid származékok (46, 47) hasonló aktivitást és metabolikus stabilitást mutattak, viszont jelentősen magasabb ER értékük miatt nem feleltek meg az agyi penetrációval kapcsolatos elvárásoknak.

Az affinitást, metabolikus stabilitást és agyi penetrációt egyaránt szem előtt tartó optimalizálásban ideálisnak bizonyult vegyületet (45) részletes biológiai jellemzésnek vetették alá (5.2.3. táblázat). A GSK’772-höz hasonló humán RIPK1 aktivitást és szelektivitást mutatott, azonban meglepő módon az egér kináz biokémiai tesztben a GSK’772-nál aktívabb volt, ami kiemelkedően magas hatékonyságot eredményezett az egér eredetű L929 sejtvonalon. A kedvező ER előre jelezte a PK vizsgálatban megfigyelhető jó agyi penetrációt (agy/plazma arány). Ennek köszönhetően, a vegyület hatásosnak bizonyult a szklerózis multiplexben (MS) megfigyelhető központi idegrendszeri gyulladásos állapot vizsgálatára alkalmazott EAE modellben. A vegyület további klinikai fejlesztéséről nincs információ, de kiváló tulajdonságainak köszönhetően későbbi neurodegeneratív kórképekben folytatott kutatásokban referencia anyagként hasznosították.

Biciklusos központi egységet alkalmaztak a Genentech kutatói is (Patel és mtsai, 2019) a GNE684 jelű klinikai jelölt vegyületben (48). Az optimalizálás során két régióra összpontosítottak. A GSK’772-re jellemző triazol központi gyűrűt öttagú alifás gyűrűvel kondenzálva egyrészt (a Takeda megközelítésétől elérő módon) kitöltötték a Takeda vegyület klóratomja által elfoglalt térrészt, másrészt rögzítették a fenil csoport térállását. A benzoxazepinon vázat a molekula egyediségét meghatározó metoxi-piridin motívumra cserélték le. Az eddig megismert benzoxazepinon származékoktól eltérően, a GNE684 a humánnal összemérhető egér RIPK1 enzim inhibíciót mutatott, ami az egéren végzett TNF indukálta hipotermiás sokk-modellben mutatott magas hatékonyságban is tükröződött. A vegyület további preklinikai gyulladásos modellekben is hatásosnak bizonyult, azonban daganatellenes hatását nem tudták kimutatni. A további klinikai fejlesztéséről nincs információ (5.2.4. táblázat).

A GSK’772 röntgendiffrakciós szerkezetének elemzése alapján a benzoxazepinonváz 7-es pozíciójába acetilén-linkeren keresztül bevitt csoportokat látták alkalmasnak arra, hogy elérjék az ATP adenozin-kötőhelyét. A lineáris acetilén-linkerrel kapcsolódó heterociklusos (57, 58) és telített gyűrűs származékok (59, 60) egyaránt magasabb aktivitást értek el a GSK’772-höz (24) képest a RIPK1-enzimgátlás-tesztben, ami a humán U937 sejtvonalon végzett vizsgálatokban is megmutatkozott (5.2.12. ábra). A ciklopropilszármazék (60) kiváló szelektivitást mutatott 1 µM koncentrációban vizsgálva 466 humán kinázon. Az 59-es és a 60-as vegyület RIPK1-gyel alkotott komplex röntgendiffrakciós szerkezete (PDB-azonosító: 7FD0 és 7FCZ) megerősítette, hogy az acetilén-linker mélyen benyúlik a kináz adeninkötő zsebébe és a gyűrűs csoportok a „hinge”-régiót alkotó aminosavak oldalláncaival hidrofób kölcsönhatásokat alakítanak ki. A molekula további részei a GSK’772-höz hasonló kötőmódot vesznek fel.

Az előbb tárgyalt munkától függetlenül a Rigel Pharmaceuticals cég szabadalmi bejelentései között is feltűnik a 7-es helyzetben acetilén-linkerrel helyettesített benzoxazepinon-vázas vegyületcsalád, de a nagyszámú példát tartalmazó bejelentésből az optimalizálás részleteit nem ismerhetjük meg. A ZB-R-55-tel közeli hasonlóságot mutató vegyületet (61) választották ki ocaduszertib (korábban R552) néven a klinikai fejlesztésre (Masuda és mtsai, 2019). Az ocaduszertib egérsejtvonalon kiemelkedően hatékonynak bizonyult, ennek megfelelően alacsony dózisban is gátolta a TNF indukálta hipotermiás sokkot egérmodellben. Az Eli Lilly gyógyszercéggel közösen 2023-ban kezdték meg a fázis II vizsgálatokat krónikus gyulladásos (reumatoid artritisz) indikációban (5.2.5. táblázat).

A stabilitás javítása érdekében egy újabb bioizoszter helyettesítéssel a triazolt további öttagú heterociklusokra (63–68) cserélték. Az így kapott vegyületek stabilnak bizonyultak, ami lehetővé tette a jellemzésüket RIPK1-enzimgátlási és U937 sejtes nekroptózisellenes tesztekben (5.2.13. ábra).

A vegyületek ADME-profiljának javítása céljából a szintetikusan elérhető és ígéretes fizikai kémiai paramétereket biztosító imidazol központi gyűrű mellett vizsgálták meg a benzazepinon-vázra jellemző SAR-t (5.2.14. ábra). A 9-es helyzetben beépített nitrogénatom (69) csökkentette a lipofilitást és megfelelő RIPK1-aktivitása volt, de gyenge hatást mutatott U937-sejtvonalon. A nitrogén a 8-as pozícióban (70) volt optimális, majd egy metoxicsoport bevezetése (71) mindkét mérésben javította az aktivitást.

A vegyületek hatékonyságának javítása érdekében, a ZB-R-55-höz hasonló merev linker beépítésével folytatták az optimalizálást (Petró és mtsai, 2024b). A gyógyszerszerű paraméterekkel rendelkező imidazolszármazékot (66) a benzazepinon 8-as helyzetében szubsztituálva kapott vegyületek rágcsálóhatékonyságát az egér L929-sejtvonalon jellemezték (5.2.15. ábra A).

A hidroxi-oxetán-végcsoporttal ellátott acetilénszármazék (75) a humán U937-sejtvonal mellett egér L929-sejtekben is közepes nekroptózisgátló aktivitást mutatott. Ebben a helyzetben primer amint (76) alkalmazva az alacsonyabb logP-nek köszönhetően javult a metabolikus stabilitás, de a rágcsálóaktivitás elveszett. Ezt úgy értelmezték, hogy ez a csoport túlságosan poláris a kötőhely ezen régiójában. Az apolárisabb gyűrűs éterek, mint a metiloxetán (77) vagy tetrahidropirán (78), kiemelkedő aktivitást eredményeztek mindkét fajban, azonban a feszült gyűrű és a magas lipofilitás miatt magas klírenszük volt. Hasonló tulajdonságokat mutatott a ZB-R-55-tel analóg ciklopropilszármazék (79) is. A racém vegyületek esetében a számított logP és az egérklírensz között kirajzolódó trend (5.2.15. ábra B) alapján az elfogadható metabolikus stabilitáshoz a lipofilitást alacsonyan kellett tartani. A 2-hidroxiprop-2-il-szubsztituenssel rendelkező vegyület (80) ideális egyensúlyt mutatott az aktivitás és a metabolikus stabilitás között. Az enantiomerek elválasztása után a korábbi trendeknek megfelelő térállású (R)-enantiomer (81) kiváló hatékonyságot mutatott humán és egérsejtes teszteken, megfelelő metabolikus stabilitás mellett. Az (S)-antipod (82) minden vizsgált tulajdonságában gyengébbnek bizonyult. Az enantiomerek klírensze között jelentős különbség mutatkozik, köszönhetően a metabolizáló enzimek enantiomerfelismerő képességének, ami a racém vegyületekre felállított clogP–CL összefüggés korlátaira is rámutat. Az optimalizált vegyület (81) in vivo TNF indukálta egér hipotermiás sokk-modellben 30 mg/kg dózisban szignifikáns hatékonyságot mutatott.

A GNE684 és az ocaduszertib esetén a humán hatékonyság alapján számított gyengébb LLE rávilágít arra, hogy nem lehet a gyógyszerjelölteket egyetlen paraméter alapján összehasonlítani. A szóban forgó vegyületek ugyanis rágcsálómodellben jóval hatékonyabbak a GSK’772-nél, ami lehetővé teszi a kutatók számára, hogy a preklinikai vizsgálatokban olyan információkat szerezzenek a vegyületről, amelyek elősegítik a későbbi klinikai fejlesztés sikerességét.

A benzoxazepinon-vázas RIPK1-inhibitorok vezérmolekula-optimalizálási megközelítései megmutatják, hogy egy újszerű biológiai célponttól milyen sokféle úton juthatunk el a humán klinikai vizsgálatokig a gyógyszerkémia eszköztárának sokrétű felhasználásával.