A „clinical proof of concept” birtokában (igazából a IIa szakasz pozitív jelei esetén már sokkal korábban) megkezdődhet a fázis III vizsgálatok tervezése. Ezen vizsgálatok célja elsősorban az adott indikációban a hatékonyság statisztikailag szignifikáns bizonyítása nagyszámú betegen, de szintén fontos a mellékhatásprofil „kitisztázása” ebben a betegpopulációban. A vizsgálatok általában több országban, multicentrikus módon folynak, így a hatóság által igényelt földrajzi régióból bizonyos arányban biztosítani kell a betegbevonást. Általános esetben ezek a vizsgálatok több ezer beteg bevonásával zajlanak, és legalább két ilyen vizsgálatnak kell pozitívnak lennie a kérelem beadásához és a forgalomba hozatal engedélyezéséhez. Sok esetben egy már engedélyezett, azonos indikációjú gyógyszerrel (aktív kontroll) folytatott párhuzamos vizsgálat is kell (az aktív gyógyszer az egyik kar a vizsgálatban – ez kerül az egyik kezelési sémába –, és nem a placebo). Ez alól kivételt a ritka betegségek képeznek, ott általában elég egy pozitív vizsgálat is. Bevett gyakorlat, hogy a multinacionális cégek három fázis III vizsgálatot indítanak párhuzamosan, hogy kizárják a statisztikai hibát és természetesen ne veszítsenek időt. Ennél a vizsgálatnál továbbá jól meg kell fontolni, hogy a fejlesztő milyen dózisokat választ ki az egyes karokba. A törzskönyvezési folyamatban később csak olyan dózist fognak majd engedélyezni, melynek hatékonysága és biztonságossága ezekben a vizsgálatokban bizonyított. Természetesen a három vagy több vizsgálatban lehetnek eltérő dózisok, de ettől még az előző mondatban leírt követelmény fennáll. Szintén nagy jelentőségű, hogy a hatóságok csak abban az indikációban fogják engedélyezni a gyógyszerjelöltet, amelyikben a dedikált fázis III vizsgálatok folytak. Így tehát ha egy vegyületet több, például 4 indikációban szeretnénk törzskönyvezni, akkor minimum 4×3 klinikai vizsgálatot kell indítanunk, ami önmagában több százmillió dollár költséggel jár. Szintén fontos, hogy a biztonságossági adatokat dózisszintenként összevonva tekinti át az engedélyező hatóság, azaz a gyógyszerismertetőre olyan safety-adat is felkerülhet, ami egy másik indikációra vonatkozó vizsgálatból következik.