A savszekréció szempontjából szerepet játszó hisztamin (2-(1H-imidazol-4-il)etil-amin) a gyomor enterokromaffin-sejtjeiben termelődik. A H2-blokkolókat az 1970-es években fejlesztették ki. Felfedezésük és terápiás bevezetésük a szintetikus gyógyszerkutatás egyik iskolapéldája. Az 1960-as évek elején J. Black (Smith, Kline & French Co.) megfigyelése volt, hogy az 1960-as évekig ismert hisztaminreceptor-blokkolók nem képesek megakadályozni a hisztamin savszekréciót aktiváló hatását, amiből egy savszekrécióért felelős, új hisztaminreceptor létezését feltételezték. 1964-től Black és munkatársai a természetes mediátor szerkezeti módosításaival nagyszámú hisztaminanalógot vizsgáltak meg, savszekréciót gátló szelektív H2-recepetor-blokkolókat keresve. A hisztamin imidazolgyűrűjét 5-ös helyzetben metilcsoporttal szubsztituálva szelektív H2-recepetor-agonistát kaptak (6.1.1. ábra). A hisztamin primer aminocsoportját guanidinné alakítva jutottak az első, gyenge antagonista (parciális agonista) aktivitást is mutató vegyülethez, az Na-guanilhisztaminhoz. További fontos felfedezés volt, hogy mind a két szénatomos oldallánc hosszának növelése (2→4), mind az erősen bázikus guanidinocsoport cseréje neutrális N-metiltiokarbamid-csoportra (burimamid) növeli in vitro a receptorantagonista hatást (100×). A következő jelentős felismerés az volt, hogy az elektronküldő alkillánc felelős a viszonylag rossz receptorkötődésért. Az alkillánc második szénatomjának cseréje elektronvonzó kénatomra az első valóban hatásos szelektív H2-recepetor-blokkolót, a metiamidot eredményezte, de a tiokarbamidcsoporthoz köthető nemkívánatos mellékhatásokkal (agranulocitózis, nefrotoxicitás). A tiokarbamidcsoport izosztér helyettesítése egy hasonló bázicitású csoporttal, az N-cianoguanidinnel hozta meg a várt áttörést 1972-ben és eredményezte az első, a terápiába 1976-ban bevezetett H2-recepetor-blokkolót, a cimetidint (6.1.1. ábra, Thomas, 2003; Sneader, 2005; Patrick, 2013). A tiokarbamid- és a cianoguanidincsoport összehasonlításában mindkét funkciós csoport planáris, sík, hasonló geometriájú és poláros, de utóbbi gyakorlatilag amfoter módon neutrális, és szöveti pH-n nem ionizált formában van jelen. Black 1988-ban a gyógyszer–receptor kölcsönhatás terén elért eredményei elismeréseként orvosi Nobel-díjban részesült.

 

A cimetidin sikerét követően megállapított szerkezet–hatás összefüggések eredményeképpen rövid idő alatt az eredeti szert mind hatásossága, mind mellékhatásprofilja szempontjából meghaladó nagyszámú analóg került bevezetésre. A H2-receptor-blokkolók fontosabb szerkezeti egységei, módosítási lehetőségek (6.1.1. ábra):

 

A kvantitatív szerkezet–hatás összefüggéseken (QSAR) alapuló racionális gyógyszertervezés eredményeként megalkotott második generációs H2-receptor-blokkolók első készítménye a ranitidin volt (1981). A ranitidinben a cianoguanidin-csoporton egy izosztér helyettesítést hajtottak végre (cianoimin→nitroketén), és mivel az imidazolgyűrűt furánra cserélték, a heteroaromás rész bázicitását dimetilamino-metil-oldallánc bevezetésével biztosították.