Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.1.1.3. Protonpumpa-gátlók

a) A protonpumpa irreverzibilis gátlói

Svéd kutatók már 1972-ben felfedezték, hogy egyes piridilmetil-benzimidazol-szulfid-származékok szelektíven gátolják a gyomorfal parietális sejtjeiben a protonpumpa működését. Az eredeti „lead” molekula (CMN 131) eredetileg vírusellenes szerként rendelkezett gyenge savszekréció-gátlással, viszont hepatotoxikus volt. A tiokarbamid-egység 2-tioimidazolin (H 77/67) gyűrűbe foglalásával a hepatotoxikus mellékhatás eltűnt, és a savszekréció-gátlás fokozódott, mely tovább növelhető volt a benzimidazol-gyűrű bevezetésével (H124/26). Azonban hamar kiderült, hogy e vegyület prodrug, mely a májban oxidálódva eredményezi az aktív metabolit timoprazolt (6.1.3. ábra). Ezt követte a heteroaromás gyűrű szubsztituens–hatás vizsgálata. A korai felfedezés ellenére a csoport első, jó hatáserősségű és kémiailag is megfelelő stabilitású képviselőét, az omeprazolt csak 1988-ban vezették be a terápiába (Olbe és mtsai, 2003).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_3771/#m1334kgyke_3771 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3771/#m1334kgyke_3771)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3771/#m1334kgyke_3771)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.1.3. ábra. Az omeprazol kifejlesztése

Forrás: saját szerkesztés

Az irreverzibilis protonpumpa-gátlókat az 1980-as évek második felében fejlesztették ki, és a ’90-es években terjedtek el. Az irreverzibilis protonpumpa-gátlók közé tartozó vegyületek az egyik leghatékonyabb savszekréciót gátló szerek. Első generációsak az omeprazol, lanzoprazol és a pantoprazol.

Az ezredfordulón jelentek meg a második generációs származékok, a rabeprazol és az ezomeprazol. Hatásukat a parietális sejteken a protonpumpa irreverzibilis gátlásával érik el. Csak az aktív savtermelő sejtekhez képesek kötődni. Felezési idejük a plazmában néhány óra, tehát a savgátló hatás eléréséhez bevételük után 2-3 órán belül enni kell. A H2-blokkolóknál erősebb szekréciógátlók, és jelentősebben emelik a szérum gasztrinszintjét.

Szerkezet–hatás összefüggések

Szerkezeti optimalizálásuk elsősorban a hatásfok, a stabilitás, a szelektivitás és a farmakokinetikai tulajdonságok javítására irányult. A vegyületcsaládba tartozó anyagok mindegyikében megtalálható egy alkoxiszubsztituált benzimidazol és alkil-, illetve alkoxiszubsztituált 2-piridilmetil-építőelem, melyeket egy szulfoxidrész kapcsol össze (6.1.4. ábra és 6.1.1. táblázat). Ez utóbbi kiralitáscentrum. Az omeprazol esetében az (S)-enatiomer mintegy 3,5-szer erősebb protonpumpa-gátló hatással bír, mint az (R)-enantiomer, így sztereoszelektív szintézisének megvalósítása után ezomeprazol néven került bevezetésre a terápiába (Olbe és mtsai, 2003).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_3778/#m1334kgyke_3778 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3778/#m1334kgyke_3778)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3778/#m1334kgyke_3778)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.1.4. ábra. A protonpumpa-gátlók általános szerkezete

Forrás: saját szerkesztés

6.1.1. táblázat. Jelentősebb protonpumpa-gátlók

Hatóanyag	R1	R2	R3	R4
Omeprazol	CH3	OCH3	CH3	OCH3
Lanzoprazol	CH3	OCH2CF3	H	H
Pantoprazol	OCH3	OCH3	H	OCHF2
Rabeprazol	CH3	O(CH2)3OCH3	H	OCH3
Ezomeprazol (omeprazol S-enantiomerje)	CH3	OCH3	CH3	OCH3

A vegyületcsaládba tartozó anyagok hasonló kémiai tulajdonságokkal bírnak: vízben rosszul oldódó lipofil sajátságú, amfoter vegyületek. Az amfoter sajátságon belül a piridingyűrű N atomjának a bázicitása, pKa ~ 4, ami a gyűrűhöz kapcsolódó, többségében elektronküldő szubsztituensek következménye. A vegyületek aciditása (pKa ~ 9), az S=O csoport elektronvonzó hatása miatt lazított benzimidazol NH-csoportjából ered. Hatásmechanizmusukból is adódóan savérzékenyek, ezért formulálásuk is késleltetett hatóanyag-leadású készítményekben történik.

A protonpumpagátlók prodrugoknak tekinthetők, átalakulásuk feltétele a parietális sejtek savas csatornácskáiban fennálló erősen savas kémhatás (Shin és mtsa, 2013). Első lépésben protonálódást követően egy intramolekuláris gyűrűzáródással egy tetraciklusos spiro-vegyület keletkezik, majd a C–S kötés felhasadásával keletkező hidroxi-tio-származék gyűrűzáródásával alakul ki a szulfenamid típusú reaktív metabolit, mely kovalensen kötődik a protonpumpa extracellulárisan található β-alegység cisztein-egységének SH-csoportjához (6.1.5. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_3785/#m1334kgyke_3785 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3785/#m1334kgyke_3785)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3785/#m1334kgyke_3785)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.1.5. ábra. A protonpumpa-gátlók hatásmechanizmusa az omeprazol molekuláján bemutatva

Forrás: saját szerkesztés

Metabolizmusuk a májban történik. Közös út a szulfoxidcsoport oxidációja szulfonná, melyért a mikroszomális citokróm P450 enzimrendszer (CyP450) felelős. További metabolikus út az omeprazol és a lanzoprazol esetében az 5’-helyzetű hidroxileződés, míg a pantoprazol és rabeprazol esetében a metoxicsoportok hidrolízise játszódik le (demetilezés). A hidrofilitás fokozódása elősegíti a konjugációt, a bomlástermékek az epével és a vizelettel ürülnek.

b) Kálium-kompetitív savszekréció gátlók

A kálium-kompetitív savblokkolók (P-CAB, potassium-competitive acid blockers) új generációs savcsökkentő gyógyszerek, amelyek eltérő mechanizmussal működnek a hagyományos protonpumpa-gátlókhoz (PPI-hez) képest. A P-CAB-ok ugyanúgy a gyomor parietális sejtjeiben található H⁺/K⁺ ATP-áz (protonpumpa) működését gátolják, mint a PPI-k. A különbség az, hogy míg a PPI-k irreverzibilis kovalens kötést képeznek az enzimmel, a P-CAB-ok reverzibilis módon, kompetitív módon gátolják a káliumion kötődését. A P-CAB-ok elfoglalják a kálium kötőhelyét, megakadályozva a K⁺ beáramlását, ami szükséges lenne a protonok kiválasztásához. Mivel a P-CAB-ok reverzibilis kötődést mutatnak, az enzimműködés gyorsabban visszaáll, amikor a gyógyszer kiürül.

A kálium-kompetitív savblokkolók (P-CAB-ok) felfedezése és fejlesztése az 1980-as évekre nyúlik vissza, amikor a kutatók alternatívákat kerestek a már létező protonpumpa-gátlók (PPI-k) mellékhatásainak csökkentésére és hatékonyságuk növelésére.

Az 1980-as évek közepén a prazolok elterjedésével és korlátjaik felismerésével felmerült az igény egy jobb biohasznosulású, kevésbé irreverzibilis kötődésű, mégis hatékonyabb savszekréció-gátló hatású H⁺/K⁺ ATPáz enzimgátló kifejlesztésére, és erre nyújtott lehetőséget a protonpumpa káliumkötő helyének kompetitív gátlása. Az 1990-es években több vegyületet is azonosítottak, amelyek potenciálisan alkalmasak voltak a kálium kompetitív gátlásra, azonban sok korai P-CAB vegyületnél problémák merültek fel, a rövid hatástartam és/vagy mellékhatások miatt. A 2000-es évek elején a japán Takeda Pharmaceutical Co. kifejlesztette a vonoprazánt (Yang és mtsai, 2018; Savarino és mtsai, 2021), amely stabilabbnak és hatékonyabbnak bizonyult a korábbi vegyületeknél. Ez a vegyület 2014-ben Japánban megkapta a forgalomba hozatali engedélyt, és ezt követte további analógók, például a fexuprazán, linaprazán kifejlesztése és bevezetése (Tietto és mtsai, 2025; 6.1.6. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_3793/#m1334kgyke_3793 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3793/#m1334kgyke_3793)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_3793/#m1334kgyke_3793)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.1.6. ábra. Kálium-kompetitív savblokkolók (P-CAB)

Forrás: saját szerkesztés

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero