Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia


6.2.1.2. D-vitamin

Felfedezése és szerkezete
Az A-vitamin felfedezésével szoros kapcsolatban áll a D-vitamin megismerése. A brit származású Sir Edward Mellanbyt az angolkór ellenszerének keresése közben megragadta McCollum munkája, és kutyákon étrend-kísérleteket hajtott végre. A kialakított betegséget csukamájolajjal tudta gyógyítani, amiből tévesen azt a következtetést vonta le, hogy ennek a betegségnek a kialakulásához is köze van az A-vitaminnak. McCollum figyelemmel kísérte ezt a megállapítást, és a csukamájolajon oxigént átbuborékoltatva eloxidálta A-vitamin-tartalmát, de a kapott olaj megtartotta az angolkór gyógyításának képességét (DeLuca, 2014). McCollum és munkatársai arra következtettek, hogy az angolkórt gyógyító tényező egy új vitamin, amelyet D-vitaminnak neveztek el. Mellanby csukamájolajjal tett megállapításával egy időben Huldschinsky bebizonyította, hogy az angolkór kezelhető UV-besugárzással is. Akkor még nem tudták, hogy az UV-fény a D-vitamin ható formájának kialakulásához szükséges. Ehhez a Windaus által az 1930-as években végzett kutatómunkára volt szükség, amiben növényi ergoszterolt alakított D2-vitaminná (ergokalciferol, 6.2.4. ábra) UV-fény segítségével, valamint 7-dehidrokoleszterinből D3-vitamint (kolekalciferol), amivel egy időben szintén izolálták utóbbit a csukamájolajból – nem sokkal McCollum megállapítása után (Fülöp és mtsai, 2010; Marriott és mtsai, 2020). Megjegyzendő, hogy a köznapi nyelvben a D2- és D3-vitaminokra hivatkozunk „D-vitaminként”. Továbbá ismert még D1, D4 és D5-vitamin is. A D1-vitamin az ergokalciferol és egy szteroid, a lumiszterol 1:1 arányú keveréke. A D4-vitamin kémiai neve 22-dihidroergokalciferol, ami gombafélékben található meg. D5-vitaminként pedig a szitokalciferolra szokás hivatkozni, mely kolekalciferol-analóg, és prosztata daganatra kifejtett pozitív hatása miatt áll vizsgálat alatt.
 
6.2.4. ábra. A D1–D5-vitaminok szerkezetei
Forrás: saját szerkesztés
 
Szerkezetüket tekintve a D2- és D3-vitaminok 9,10-szekoszteroid-származékok. Szterán- (gonán) vázból származtathatóak, melynek 9,10-helyzetű kötésének felnyílásával vezethetők le (latin, seco = elvág, Fülöp és mtsai, 2010).
 
Metabolizmusa
UV-fény hatására az emberi szervezet is képes előállítani D-vitamint, így a többi vitaminnal ellentétben táplálékkal történő bevitele, megfelelő napfénynek való kitétellel, nem szükséges. Ennek oka, hogy szervezetünk a koleszterin szintézisének utolsó előtti lépésében keletkező lathoszterolból egy oxidázzal 7-dehidrokoleszterint állít elő. Ez a bőrünk epidermiszében, konjugált kettős kötéseinek köszönhetően UV-fény elnyelésével gerjesztődik, ami a 9,10-szénatomok közötti kötés felhasadását és a szekoszteroid D3-vitamint eredményezi (6.2.5. ábra, Marriott és mtsai, 2020).
 
6.2.5. ábra. D3-vitamin endogén szintézise
Forrás: saját szerkesztés
 
Ugyanakkor nem elegendő napfény esetén fontossá válik táplálékkal történő bevitele. Szervezetünkben mind az ergokalciferol (növényi eredetű táplálékból), mind a kolekalciferol (állati eredetű táplálékból) dihidroxi-származékká alakul, ami a D-vitamin-hatás szempontjából aktív forma. Több kutatás is jobb felszívódást, kötést és inaktiválódást írt le a kolekalciferolról (D3-vitamin) az ergokalciferollal (D2-vitamin) szemben, így ennek a molekulának a metabolizmusát mutatjuk be (6.2.6. ábra; Tripkovic és mtsai, 2012).
A bélrendszerből történő felszívódását tekintve „követi a zsírokat”, amihez epesavakkal micellákat alkot, majd felszívódást követően az A-vitaminhoz hasonlóan kilomikronokba csomagolva kerül be a nyirokkeringésbe. Felvétele ugyanakkor nem kapcsolható hormonális szabályozáshoz, csökkent plazmaszintje nem befolyásolja felszívását. Tárolása is hasonló, a nyirokrendszerből a máj és zsírszövet veszi fel (plazma-féléletideje pár óra), azonban ennek felszabadulása nem kapcsolódik plazmaszintjéhez, csak zsírtömeg vesztése során szabadul fel (Marriott és mtsai, 2020).
Aktív formájának kialakításában 3 enzim vesz részt (Aboulafia és mtsai, 2003). Az első enzim a D3-25-hidroxiláz (DH), ami a máj hepatocitáiban a C-25-pozícióban (alkil-oldallánc) hidroxilezi, mely gyors, koncentrációfüggő és nincs negatív feedback alatt. Ezt követően a keletkezett 25(OH)D3 (kalcidiol, 25-hidroxikolekalciferol), a keringésbe kerül (plazma-féléletideje 2 hét), és eljut a veséhez, ahol két enzim határozza meg az aktív, három hidroxilcsoporttal ellátott származék [1,25(OH)2D3-kalcitriol] mennyiségét. Az egyik a 25(OH)D3-24R-hidroxiláz (24RH), mely a C-24 pozícióban hidroxilezve a degradáló enzimek számára állít elő szubsztrátot. Mivel a kalcitriol, azaz az aktív metabolit szintje fokozza ennek az enzimnek a transzkripcióját, ez biztosít fő negatív feedbacket. A másik enzim felelős az aktív forma kialakításáért, mely az A gyűrű 1α pozíciójában hidroxilezi [25(OH)D3-1α-hidroxiláz (1ADH)]. Ez az enzim felelős a D-vitamin-anyagcsere fő befolyásolásáért. Leegyszerűsítve, a vér alacsony kalciumszintje serkenti a parathormon szintézist, mely a vesében fokozza az 1ADH szintézisét, ami fokozza az kalcitriol szintézisét. Kalcium-anyagcserét befolyásoló hatásán túl ugyanakkor erős negatív visszacsatolása van a 1ADH szintézisére is, így megelőzve a D-vitamin indukálta hiperkalcémiát (Marriott és mtsai, 2020).
 
6.2.6. ábra. A kolekalciferol átalakítása a májban (DH) és a vesében (1ADH) kalcitriollá
Forrás: saját szerkesztés
 
Ugyanakkor a vér foszfátszintje is befolyásolja termelését. Magas vér-foszfátszint esetében aktiválódnak az oszteociták, melyek fibroblasztnövekedési faktor 23-at (FGF23) termelnek, ami csökkenti az 1ADH-aktivitást és így a vér kalcitriolszintézisét. Alacsony plazma-foszforszint esetén ez a gátló hatás megszűnik, és a megnövekedett kalcitriolszintézis fokozott bélből történő foszfátfelszívást indukál (Marriott és mtsai, 2020).
 
Szerepe és hiánya esetén kialakuló betegségek
A plazma alacsony kalcium- és foszfátszintje esetén megnő a kalcitriol szintje, aminek fő hatása a kalcium- és foszfátszint helyreállítsa, növelése. A szteroid hormonokhoz hasonlóan citoszol-, illetve magreceptorokon keresztül fejti ki hatását. Fokozza a bélben történő kalcium és foszfát felszívását, a vesében visszaszívásukat, valamint az oszteoblasztok oszteoklasztokká differenciálódásást és így a csontreszorpciót és csontok épülését. Ennek következtében helyreáll a vér kalcium- és foszfátszintje, valamint csökken parathormonszintje. Ebből a hatásából kifolyólag hiányában fiatalok esetében angolkór, idősebb korban oszteomalácia (csontlágyulás) alakulhat ki (Fülöp és mtsai, 2010, Marriott és mtsai, 2020)
Ugyanakkor ezen igen fontos szerepén túl más hormonális hatásokkal is rendelkezik. Ebben az esetben auto- és parakrin rendszerek részeként funkcionál és szintéziséhez a májon kívüli DH és vesén kívüli 1ADH enzimek járulnak hozzá, melyekre a májban és a vesében találhatóakkal ellentétben más faktorok hatnak (pozitívan és negatívan is). D-vitamin receptorok csak az RXR-rel dimereket alkotva képesek kifejteni transzkripciós hatásukat (Marriott és mtsai, 2020).
Ezen hatásain túl bizonyíték van még peptidhormonokhoz hasonló, sejtfelszíni receptorokkal közvetített hatásaira is (különböző kinázok aktiválása és feszültségfüggő kalcium-csatornák nyitása). Összességében elmondható, hogy ezen mechanizmusokkal fokozza az izom- és csontnövekedést és immunmoduláló hatással rendelkezik (Marriott és mtsai, 2020).
 
Származékai
A kalcitriol a D3-vitamin aktív formája [1,25(OH)2D3]. Orálisan alkalmazva fő felhasználási területei a mellékpajzsmirigy túlműködése során kialakuló hiperparatiroidizmus ellensúlyozása és a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek dialízises kezelése során potenciálisan kialakuló hipokalcémia megelőzése (Brandi és mtsai, 2016). Külsőleges használatban bőrbetegségeknél, például pszoriázisban alkalmazzák (Kravvas és mtsai, 2018). Off-label oszteoporózis és angolkór kezelésére is használják (Sarathi és mtsai, 2024). Ugyanakkor az izmok növekedésével is kapcsolatba hozták, így kifejezett izommunkát igénylő sportágakban előszeretettel használják vitaminpótlásra/izomtömeg-növelésre (Shuler és mtsai, 2012).
A D3-vitamin 1α-pozíciójában hidroxilezett származéka az alfakalcidol (6.2.7. ábra). A már meglévő 1α-hidroxinak köszönhetően az aktív forma (kalcitriol) kialakulásához a vese 1ADH enzimje nem szükséges, csak a máj DH enzimje (Ringe és mtsai, 2007). Ezzel összefüggésben indikációja az elégtelen veseműködéssel kombinált hiperparatiroidizmus. Továbbá használják még angolkórban és oszteomaláciában is (Akiba és mtsai, 1998).
A takalcitol a kalcitriolhoz hasonlóan 3 hidroxilcsoporttal rendelkezik, azonban oldalláncának 25-ös szene helyett a 24-esen található hidroxilcsoport. Pszoriázisra, száraz bőrbetegségekre alkalmazzák topikálisan (Peters és mtsai, 1997; Matsumoto és mtsai, 1990).
Az ergokalciferol 1α-pozíciójában hidroxilezett származéka a doxerkalciferol, aminek az alfakalcidolhoz hasonlóan már csak a májban történő hidroxileződésre van szüksége, így a D2-vitaminhoz képest gyorsabb hatásbeállás érhető el és elégtelen veseműködés esetén is alkalmazható. Fő indikációs területe a veseelégtelenséggel kombinált hiperparatiroidizmus (Upton és mtsai, 2003, Sprague és mtsai, 2002).
A parikalcitol egy 19-nor-ergokalciferol-származék, mely nem tartalmazza a 9,10-kötés hasításából hátramaradt kettőskötést. Ezen származék indikációs területe is a krónikus veseelégtelenséggel összefüggésben álló másodlagos hiperparatiroidizmus. Más D-vitamin-származékokhoz képest előnyösebb hatását egy 2016-ban megjelent összefoglaló publikációban, esettanulmányokra alapozva kétségbe vonták (Cai és mtsai, 2016).
A kalcipotriol a kalcitriol 26,27-es szenek összekapcsolásával kapott ciklopropángyűrűvel ellátott származéka, ami pszoriázisra, külsőleges alkalmazásban használatos (Kulkarni és mtsai, 2016). Pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de feltehetőleg a bőr epitélsejtjeinek D-vitamin-receptor mediálta, a sejtosztódást és -differenciálódást befolyásoló hatásán alapulva képes a pszoriázisos betegek bőrének helyreállítására.
 
6.2.7. ábra. Forgalomban lévő D-vitamin-származékok
Forrás: saját szerkesztés
 
A metiléncsoporton telített dihidrotahiszterol (6.2.8. ábra) a mellékpajzsmirigy csökkent működésével összefüggésben lévő, alacsony szérum-kalciumszint növelésére alkalmazzák, azonban nem sok országban engedélyezett származék (Fülöp és mtsai, 2010).
A 22-oxakalcitriol, illetve falekalcitriol csak Japánban engedélyezett származékok. Mindkettőt alkalmazzák másodlagos hiperparatiroidizmusra, előbbi előnye az alacsonyabb kalcium-mobilizációs képessége, míg utóbbinak a hosszabb hatástartama (Fukuzawa-Shinotsuka és mtsai, 2022; Mizobuchi és mtsai, 2014).
 
6.2.8. ábra. Kevésbé elterjedt D-vitamin szintetikus származékai
Forrás: saját szerkesztés
 

Gyógyszerkémia

Tartalomjegyzék


Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave