Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.4.2.2. Nátriumcsatorna-gátlók

A nátriumcsatorna-blokkoló antiaritmiás hatású szerek (I. csoport) további alcsoportokba sorolhatók. Az I/A csoport régóta használatos, jellegzetes képviselője a kinidin, egy természetben (kínafakéregben) is előforduló alkaloid. (6.4.5. ábra) A rubánvázas vegyület kinolin és kinuklidin (biciklikus amin) heterociklusokat tartalmaz, amelyeket egy hidroxi-metilén-csoport köt össze.

A kinidin molekulájában 4 királis szénatom található, ebből kettő konfigurációja megegyezik (3R, 4S), kettőé pedig ellentétes az antimaláriás hatással bíró kinin négy megfelelő szénatomjának konfigurációjával, vagyis a kinidin és kinin diasztereomer párok. Antiaritmiás hatása a jobbra forgató 8R, 9S konfigurációjú kinidinnek van.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_4531/#m1334kgyke_4531 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_4531/#m1334kgyke_4531)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_4531/#m1334kgyke_4531)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.4.5. ábra. Nátriumcsatorna-gátló hatással rendelkező antiaritmiás szerek

Forrás: saját szerkesztés

A kétértékű bázis, a kinuklidin tercier alifás nitrogénje bázikusabb (pKa: 8,4), mint a kinolin aromás nitrogénje (pKa: 4,2) (Warhurst és mtsai, 2003). Ebből következik, hogy fiziológiás pH-értéken a molekulák kb. 76%-a van a receptorhoz való kötődésre alkalmas protonált formában. Mivel iszkémiás állapotban a szívizomszövet pH-ja csökkenhet, a kedvező protonált forma is nagyobb százalékban alakulhat ki. A kinidin savakkal reagálva vízben oldódó sókká alakítható. A kinidin logP értéke 3,52.

A szájon át szedett kinidin gyorsan felszívódik. Mérsékelten metabolizálódik hepatikus first-pass metabolizmus során, és biohasznosulása körülbelül 70–80%. A kinidin magas fehérjekötődéssel rendelkezik, elsősorban az α1-savas glikoproteinhez és a szérumalbuminhoz kötődik. A kinidin körülbelül 60–85%-a metabolizálódik a májban, főként a CYP3A4 szubsztrátja és (3S)-3-hidroxikinidin aktív metabolit keletkezik. A kinidin egyéb metabolitjai közé tartozik a kinidin-N-oxid és a dihidrokinidin. Az intakt kinidin körülbelül 15–40%-a vesében választódik ki (Nielsen és mtsai, 1994). A kinidin a P-glikoprotein szubsztrátja és erős inhibitora, ugyanakkor a CYP2D6 erős gátlója is (McLaughin és mtsai, 2005).

Az I/B csoportba tartozó mexiletint (6.4.5. ábra) eredetileg görcsoldó szerként fejlesztették ki, de gyorsan megfigyelték szívre gyakorolt tulajdonságait, és ezt követően klinikailag antiaritmiás szerként alkalmazták (Labbe és mtsa, 1999). A lidokain származékában az amidkötést éterfunkcióval helyettesítették, hogy metabolikusan ellenállóbbá tegyék a hidrolízissel szemben. A mexiletin kiralitáscentrumot tartalmaz, a balra forgató R-enantiomer nagyobb aktivitást mutat, de racém keverékként kerül forgalomba (Carrieri és mtsai, 2009).

A mexiletin gyengén bázikus (pKa: 8,5), és elsősorban ionizált állapotban (hidrofil formában) létezik a gyomorban és semleges állapotban (lipofil formában) a bélben. Ezért a felszívódás nagy része a vékonybélben történik. LogP értéke 2,15. A szájon át beadott mexiletin gyorsan és szinte teljesen felszívódik, biohasznosulása körülbelül 80–90%. A mexiletin körülbelül 70%-a plazmafehérjékhez (albumin és α1-savas glikoprotein) kötődik. A mexiletin a májban kiterjedt metabolizmuson megy keresztül, N-hidroxi-mexiletin keletkezik, para- vagy meta-helyzetben aromás hidroxiláció történik, az aromás gyűrű metilcsoportjának hidroxilációja és glükuronidkonjugáció is lejátszódik (Labbe és mtsa, 1999).

Az I/C csoport jelenleg használatos képviselője a propafenon (6.4.5. ábra). Ez feniloxi-propanolamin-csoportot tartalmaz, amely szerkezetében hasonlít néhány β1-adrenerg-antagonistához. A molekula királis centrumot tartalmaz, és az S(+)- és R(-)-propafenon racém keveréke van forgalomban. A propafenon mindkét enantiomere azonos antiaritmiás hatással rendelkezik nátriumcsatorna-blokkolóként, de elsősorban az S(+)-izomer felelős a β1-blokkoló tulajdonságaiért (Stoschitzky és mtsai, 1990). Gyengén bázikus szekunder amint (pKa: 9,6) tartalmaz, a jobb vízoldhatóság érdekében hidroklorid-sókká alakítják át.

A propafenon több mint 90%-a felszívódik (logP: 4,63) a szájon át történő beadást követően. Kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül. A propafenon többsége az α1-savas glikoproteinhez kötődik. A propafenon két fő metabolikus útja a CYP2D-katalizált hidroxiláció 5-hidroxipropafenonná és a CYP3A4 katalizált N-dealkiláció N-depropil-propafenonná. A metabolitok antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek (Jazwinska-Tarnawska és mtsai, 2001). A propafenon glükuronidációval fázis II metabolizmuson is átesik. A propafenon sztereoszelektivitást mutat az eliminációjában, hosszú távú adagolása során, az R(-)-izomer gyorsabb ütemű eliminációja miatt, fokozott β-blokkoló tulajdonságokat eredményez a megnövekedett S(+)-propafenon-koncentráció (Kroemer és mtsai, 1989).

A nátriumcsatorna-gátló antiaritmiás hatóanyagok hárompontos kötődés révén kapcsolódnak receptorukhoz. A mexiletin példáján bemutatva (6.4.6. ábra) a protonált bázis ionos kötéssel kapcsolódik a receptor anionos kötőhelyéhez, az aromás gyűrű a receptor planáris lipofil felületével alakít ki kölcsönhatást, az éteres oxigén (más molekulánál hidroxilcsoport vagy amid-karbonil) hidrogénkötés révén kötődik a receptorhoz (Remko és mtsa, 1999). Az I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek farmakofór csoportjai általános megközelítésben: aromás gyűrű–poláris funkciós csoport–összekötő lánc–bázikus (protonálható) funkciós csoport.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_4541/#m1334kgyke_4541 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_4541/#m1334kgyke_4541)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_4541/#m1334kgyke_4541)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.4.6. ábra. A mexiletin hárompontos kötődése a nátriumcsatornához

Forrás: saját szerkesztés

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero