Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.4.2.5. Kalciumcsatorna-blokkolók

Az antiaritmiás szerek IV. osztályába elsősorban kalciumcsatorna-blokkoló hatással rendelkező hatóanyagok tartoznak.

A fenil-alkil-amin-származék verapamil (6.4.8. ábra) bázikus tercier nitrogént tartalmaz (pKa: 8,84), és hidroklorid-sóként kerül forgalomba. Egy királis centrumot tartalmaz, racém formában van forgalomban. A verapamil S(-)-izomere értágítóként körülbelül 10–20-szor erősebb, mint az R(+)-izomer. Az R-enantiomer azonban kevésbé kardiotoxikus, mint az S-enantiomer (Nguyen és mtsai, 2006).

A verapamil szerkezet–hatás összefüggéseivel kapcsolatos kutatások azt mutatják, hogy mind a tercier nitrogén, mind a két benzolgyűrű fontos a negatív inotróp hatás szempontjából. A benzolgyűrűkön található metoxicsoportok nem nélkülözhetetlenek a hatás szempontjából, de jelentősen befolyásolják a hatékonyságot. Az N-metil-csoport valószínűleg fontos a sztérikus hatások szempontjából, optimalizálja a csatorna kötőhelyére való illeszkedést. Az aminocsoport kvaternerizálása a hatás teljes elvesztését eredményezi, ami arra utal, hogy az aminnak semleges, tercier formában kell maradnia a kötődéshez.

A verapamil felszívódása a GI-traktusból jó (logP: 3,79). A biohasznosulása azonban csak 10–35%, a jelentős first-pass metabolizmus miatt. A verapamil nagymértékben kötődik fehérjékhez (körülbelül 90%). Sztereoszelektív metabolizmuson megy keresztül, az S-enantiomer gyorsabban metabolizálódik, mint az R-enantiomer (Tracy és mtsai, 1999). A verapamil a CYP3A4 és a CYP3A5 által N-demetilálódik, norverapamil keletkezik. A norverapamil a verapamilhoz képest körülbelül 20%-os kardiovaszkuláris aktivitással rendelkezik. A beadott verapamil körülbelül 70%-a a vizelettel, 16%-a pedig a széklettel ürül ki, elsősorban metabolitok formájában.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_4560/#m1334kgyke_4560 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_4560/#m1334kgyke_4560)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_4560/#m1334kgyke_4560)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.4.8. ábra. Kalciumcsatorna-gátló antiaritmiás szerek

Forrás: saját szerkesztés

A diltiazem benzotiazepin-vázas vegyület (6.4.8. ábra). Két királis centrummal rendelkezik, amelyek konfigurációja 2S, 3S, egy (+)-cisz izomerről van szó. A (–)-cisz, 2R, 3R-enantiomer nem rendelkezik kalciumcsatorna-gátló hatással. A transz-diasztereomerek (2R, 3S és 2S, 3R) gyenge aktivitással bírnak. A sztereokémiának tehát meghatározó szerepe van a diltiazem farmakológiai aktivitásában (Ishii és mtsai, 1995).

A hatáshoz szükséges szerkezeti elemek egyike a tercier amin, ami kritikus a blokkolás szempontjából, módosításai csökkentik a hatékonyságot. A hidrofób részek, mint például a benzolgyűrűk, fontosak a kötődés szempontjából (Tang és mtsai, 2019).

A diltiazem abszolút biológiai hozzáférhetősége 40–50%, kb. 80%-a fehérjéhez kötődik, jelentős individuális különbségekkel. A diltiazem elsősorban O-deacetilálódik észterázok által, és N-demetilálódik a CYP3A4 által N-monometildiltiazemmé. A diltiazem a CYP2D6 által O-demetiláción is átesik. A keletkező metabolitok biológiailag aktívak. A gyógyszer kevesebb mint 5%-a eliminálódik változatlanul (Yeung és mtsai, 1993).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero