A sejtmembrán nem permeábilis a töltéssel rendelkező ionok számára, ezért az ionok speciális kapukon, ioncsatornákon közlekednek a membránon át. Az ionok koncentrációja kritikus sok alapvető életfunkcióra nézve, ezért az ioncsatornák fiziológiás működése kiemelt jelentőségű. Alapvetően három területet lehet megnevezni, ahol az ioncsatorna-működés kritikus fontosságú: az elektromos impulzusok keletkezése és vezetése a központi és a perifériás idegrendszerben, valamint az egyes szervekben; az ozmotikus egyensúly fenntartása, a folyadéktérfogat egyensúlya; szignáltranszdukció a sejtben, illetve a sejtek között.

 

A feszültségfüggő ioncsatornáknak központi szerepe van az akciós potenciál létrejöttében és az alapvető életműködések fenntartásában. Legjobban a feszültségfüggő Na+-csatornát ismerjük. A csatornát három glikoprotein alkotja: a nagyobb α-alegység és a két kisebb kapcsolódó β1- és β2-alegységek. Az α-alegység négy egyforma hatszoros transzmembrán domént tartalmaz. A feszültség érzékelése és a csatorna nyitása/zárása pozitív és negatív töltésű aminosavmaradékok kölcsönhatása révén lehetséges. A többi feszültségfüggő ioncsatorna szerkezete nagymértékben hasonló a Na+-csatornáéhoz. Az ioncsatornák a gyors reakciókat teszik lehetővé: a membránpotenciál változásának időállandója a milliszekundumos nagyságrendben van. A nyitott csatornán át másodpercenként tízmilliós nagyságrendű ion halad át. Patológiás állapotban gyakran kimutatható az ioncsatornák nem megfelelő működése, amely túlműködés és elégtelen funkció is lehet (2.1.4. táblázat). Ugyancsak számos munka bizonyítja, hogy az egyes altípusok aránya megváltozik patológiás körülmények között. A funkció fajspecificitása szintén jellemzi az ioncsatornákat: jóllehet az ioncsatornák szerkezete, működése nagymértékben konzervált, azok funkciójában jelentős eltérések adódhatnak. Ezt példázza a feszültségfüggő Nav1.7-csatorna, amelynek deficiens működést eredményező mutációja a fájdalomérzékelés képtelenségére vezet emberben, más jellegű mutációja viszont extrém, rohamokban jelentkező spontán fájdalomérzéshez vezet. Kísérleti állatban a Nav1.7 gén kiütése („knock-out”) életképtelenséget eredményez, tehát állatkísérletes úton nem merülhetne fel a Nav1.7 mint lehetséges gyógyszer-támadáspont. A feszültségfüggő Na+-csatornák egy másik altípusát, a Nav1.8-csatornát gátló szuzetrigint a közelmúltban törzskönyvezték az USA-ban akut fájdalom kezelésére.

 

 

A feszültségfüggő ioncsatornák működését befolyásoló szerek két fő kategóriába sorolhatók. A csatornablokkolók közvetlenül gátolják az ionok mozgását azáltal, hogy a csatornát alkotó fehérjeláncok bizonyos régióihoz kötődnek. Például a helyi érzéstelenítők elzárják a feszültségfüggő Na⁺-csatornák pórusát, míg egyes nehézfémionok – például a kadmium (Cd²⁺) – a feszültségfüggő Ca²⁺-csatornák működését akadályozzák hasonló mechanizmussal. Az amilorid a vese gyűjtőcsatornáiban található epiteliális Na⁺-csatornákat gátolja, megakadályozva az ionok szabad áramlását. A csatornamodulátorok nem közvetlenül akadályozzák az ionok mozgását, hanem a csatorna megnyílásának valószínűségét befolyásolják. A negatív modulátorok csökkentik, míg a pozitív modulátorok növelik ezt a valószínűséget. Például a dihidropiridin típusú gyógyszerek csökkentik a simaizom feszültségfüggő Ca²⁺-csatornáinak nyitási valószínűségét, ezáltal kevesebb Ca²⁺ jut át a membránon. Ezzel szemben bizonyos dihidropiridin-származékok pozitív modulátorként hatnak, fokozva a csatorna nyitását. Az ATP-érzékeny K⁺-csatornák negatív modulátorai közé tartoznak a szulfanilurea-származékok, amelyeket antidiabetikumként alkalmaznak, míg a pozitív modulátorok – például a minoxidil és a diazoxid – értágító hatással rendelkeznek.

 

A gyógyszerjelöltek kis szelektivitása, egyéb ioncsatornákhoz való affinitása komoly mellékhatás és toxicitás forrása lehet. Az ioncsatornák leggyakrabban mint lehetséges mellékhatás-közvetítők jönnek szóba, ilyen például a hERG-csatorna. A leggyakrabban QT-prolongáló, proaritmiás hatás miatt vontak ki számos gyógyszert a forgalomból 1991 óta (2.1.6. táblázat).

 

 

A feszültségfüggő ioncsatornákat nehéz célpontokká teszi az a tény is, hogy vizsgálatuk főleg funkcionális módszerekkel lehetséges, ami nem teszi lehetővé a nagy kapacitású szűrést. Az új technológiák használata sokban könnyítette az ioncsatorna-alapú megközelítést, de áttörést még nem sikerült elérni. Az automatizált „patch clamp” rendszerek még mindig nem igazán nagy kapacitásúak és primer szűrésként alkalmazva túl drágák. Ezért aztán többnyire elsődleges szűrésre az ionáram vagy a membránpotenciál mérését használják. Ezeknek a módszereknek a nagy hátránya, hogy a feszültségkontroll hiányzik, lényegében nem funkcionálisak, és nem képesek az allosztérikus hatások kimutatására. A géntechnológia eredményeképpen az ioncsatorna-altípusok feltérképezhetővé és rekombináns formában a kutatás nélkülözhetetlen eszközeivé lesznek. A speciális gátlók és antitestek a validálási folyamatban ugyancsak nagy segítséget nyújthatnak abban, hogy ezek az ioncsatornák is szélesebb körben váljanak gyógyszeresen támadható célponttá.