MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.4.3.2. Direkt értágítók
A direkt értágító hatással rendelkező hatóanyagok csoportjába az ún. nitrogén-monoxid-donor vegyületek tartoznak. A legtöbb NO-donor prodrug, farmakológiai hatásuk nyilvánvalóan a NO in vivo keletkezésén alapszik. A NO-donorok különböző kémiai osztályokba tartoznak, szerkezetük és reakcióképességük eltérő, bioaktiválásukhoz nyilvánvalóan különböző enzimatikus rendszerekre van szükség.
Régóta használatos antianginás szerek a salétromossav és salétromsav szerves észterszármazékai, amelyek a hidrolízisük során felszabaduló savak és az abból képződő nitrogén-monoxid révén fejtik ki hatásukat. Jelenleg polialkoholok salétromsavval képzett észterszármazékai vannak forgalomban (6.4.9. ábra).
A glicerin-trinitrát a glicerin származéka. Máig elterjedt téves elnevezése a „nitroglicerin”, hiszen nem nitroszármazékról van szó. A vízzel nem elegyedő folyadék robbanékony.
Az izoszorbid-mononitrát a hatértékű cukoralkohol, a szorbit ciklikus származéka, melynek szabad alkoholos hidroxilcsoportját salétromsav észteresíti. Lipofil, vízben rosszul oldódó kristályos anyag.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_4580/#m1334kgyke_4580 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4580/#m1334kgyke_4580)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4580/#m1334kgyke_4580)
6.4.9. ábra. Szerves nitrát-észter-származékok
Forrás: saját szerkesztés
A salétromsavészterek a szervezetben ciszteinnel vagy acetilciszteinnel lejátszódó reakciójuk során redukálódnak (az észtercsoport nitrogénjének oxidációs száma +5-ről +2-re csökken). Első lépésben nitrozotiol keletkezik, majd diszulfid képződése közben szabadul fel a nitrogén-monoxid. A keletkező nitrogén-monoxid a guanilcikláz enzim aktivitását növeli, a megnövekedő cGMP-szint az erekben simaizom-relaxációt idéz elő (Deshpande és mtsai, 2012).
A ciklikus nitrátok, mint az izoszorbid-dinitrát és az izoszorbid-5-mononitrát esetében a sztérikus elrendezés is szerepet játszik a hatás kialakulásában, ugyanakkor nem lehet egyértelmű szerkezet-aktivitás kapcsolatot levezetni. Az exo-pozícióban nitrátcsoportot tartalmazó vegyületek általában hatásosabbak, mint az endo-nitrátot tartalmazó vegyületek. Az utóbbi vegyületek kevésbé voltak hajlamosak a denitrációra a sztérikus akadályok miatt (Tzeng és mtsa, 1992). A lipofilitás is fontos szerepet játszhat, de nem meghatározó tényező. A kémiai szerkezetben bekövetkező finom változások az aktivitás drámai változását okozhatják. Ez enzim vagy receptorfehérje részvételére utalhat a konformációsan különböző nitrát-észter-részek nitrogén-oxiddá történő átalakításában (Bron és mtsai, 1995).
A molszidomin nevű, angina elleni szer enzim közreműködése nélkül NO-t szabadít fel anélkül, hogy kofaktorokra, például tiolokra lenne szükség (6.4.10. ábra). Aktív metabolitja a linzidomin, amely pH-függő átalakulás során nyitott formává alakul. Ez a vegyület a molekuláris oxigénnel való reakciót követően gyökös folyamat révén szabadítja fel a NO-t (Deshpande és mtsai, 2012).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_4586/#m1334kgyke_4586 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4586/#m1334kgyke_4586)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4586/#m1334kgyke_4586)
6.4.10. ábra. A molzidomin metabolizmusa és aktiválódása
Forrás: saját szerkesztés
A guanilcikláz enzimet serkentő hatóanyagok közül először a riociguát került forgalomba, de jelentős farmakológiai hatása mellett hátránya a metabolikus instabilitás és ennek következtében az igen rövid felezési idő. A molekula központi gyűrűjének átalakítása, valamint a karbamát-funkció optimalizálása vezetett a vericiguát kifejlesztéséhez (6.4.11. ábra; Xia és mtsai, 2022).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_4590/#m1334kgyke_4590 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4590/#m1334kgyke_4590)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4590/#m1334kgyke_4590)
6.4.11. ábra. A vericiguát fejlesztése riociguátból
Forrás: saját szerkesztés
A vericiguát kettős hatással rendelkezik, egyrészt szinergizál az endogén NO-val, mert fokozza a guanilcikláz enzim érzékenységét a nitrogén-oxiddal szemben, stabilizálja azt a kötőhelyén. Ezenfelül képes közvetlenül, NO-tól függetlenül is stimulálni az guanilcikláz enzim natív formáját, ami fokozott cGMP-termelést eredményez.
Gyengén bázikus (pKa: 4,7), lipofil (logP: 2,99) hatóanyag, alacsony a vízoldékonysága és jól szívódik fel a gasztrointesztinális traktusból (Fritsch és mtsai, 2024).
A vericiguát elsősorban az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz által elősegített glükuronidáción megy keresztül, ami hatástalan N-glükuronid képződéséhez vezet. Kisebb arányban CyP450-enzim-katalizált úton debenzilált metabolitok is képződnek (Russo és mtsai, 2024).
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
