MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.4.3.3. Kalciumcsatorna-blokkolók főként érhatásokkal
A főként érhatásokkal rendelkező kalciumcsatorna-antagonista „dipinek” szerkezetüket tekintve 1,4-dihidropiridin-származékok (6.4.12. ábra).
Az első és azóta is forgalomban levő hatóanyag a nifedipin, amelyet számos más vegyület előállítása követett. Mindegyik molekula 1,4-dihiropiridin alapvázzal rendelkező vegyület, nagy részük 2,6-dimetil-, valamint aszimmetrikusan szubsztituált 3,5-észter-származék. A nifedipin és lerkandipin C4-helyzetben 2-, illetve 3-nitrofenil-származék, a felodipin és az amlodipin klórfenil-szubsztituenst hordozó vegyületek. A lacidipin alapváza szimmetrikusan szubsztituált, C4-fenilcsoportja speciális, észterfunkciót tartalmazó oldallánccal rendelkezik.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_4599/#m1334kgyke_4599 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4599/#m1334kgyke_4599)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4599/#m1334kgyke_4599)
6.4.12. ábra. Az 1,4-dihidropiridin-származékok (dipinek) szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A dihidropiridin-származékok az L-típusú feszültségfüggő kalciumcsatorna α-alegységéhez kötődve gátolják annak működését. A csatornákat zárják, így gátolják a Ca2+-ionok bejutását a sejtekbe, ezáltal csökkentve a kontraktilitást, értágulatot okozva.
A dipinek szelektív kalciumcsatorna-blokkoló hatása szerkezetükhöz kötődik (6.4.13. ábra). Alapvető szerkezeti elem az 1,4-dihidropiridin-alapváz, melyben a szekunder nitrogénhez nem kapcsolódhat szubsztituens. A dihidropiridin-gyűrű közel kád alakú konformációja meghatározó. A C4-helyzetben, a gyűrű síkjához csaknem merőleges helyzetben kapcsolódó, elektronegatív szubsztituenst (nitro-, klór-) hordozó fenilcsoport elengedhetetlen a receptorkötődéshez. A C3- és C5-helyzetben kapcsolódó észtercsoportok elsősorban a molekulák lipofilitását határozzák meg, így főként a farmakokinetikát befolyásolják (Takahashi és mtsai, 2008). Ugyanakkor kimutatták, hogy az eltérő szubsztitúció az észter-funkciókban növeli a hatáserősséget és a szöveti szelektivitást (Fard és mtsai, 2016). A dihidropiridinek kalciumcsatornához való kötődésének mechanizmusa szerint a hatóanyag szendvicsszerűen kötődik a kötőhelyek között, ezért a nagy csoportok várhatóan visszaszorítják a kötődést. Kimutatták, hogy alacsony hidrofobitás esetén a sztérikus hatás fontosabb az aktivitás szempontjából. Nagy hidrofobitás esetén azonban a hatóanyag és a kalciumcsatornák kötőhelye közötti hidrofób kölcsönhatás a meghatározó (Fard és mtsai, 2016).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_4604/#m1334kgyke_4604 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4604/#m1334kgyke_4604)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4604/#m1334kgyke_4604)
6.4.13. ábra. Az 1,4-dihidropiridin-származékok farmakofór csoportjai
Forrás: Frey (2020)
A szimmetrikus alapvázzal rendelkező vegyületek kivételével a dipinek C4-atomja királis szénatom. Az enatiomerek biológiai aktivitásában jelentős különbség van, de mindegyik racém elegyként került forgalomba.
A dihidropiridin-gyűrűben levő nitrogén bázicitása elhanyagolható a sztérikus árnyékolás, valamint a nemkötő elektronpár delokalizációban való részvétele miatt. Néhány származék (amlodipin, lerkandipin) aminoalkil(észter)-oldalláncában tartalmaz bázikus nitrogént. Középerős bázisok (pKa: 9,23, ill. 9,36) protonált formában jutnak el a célponthoz (Zwieten, 1994).
A dipinek lipofil molekulák, logP értékük főként az észtercsoport(ok) szénatomszámától és a fenilszubsztituens jellegétől függ. Ennek megfelelően: nifedipin logP: 2,20, amlodipin logP: 3,00, lacidipin logP: 5,20. A dipinek tehát jellemzően hidrofób, vízben rosszul oldódó kristályos anyagok. A bázikus karakterű oldalláncot hordozó származékokból sóik vannak forgalomban (amlodipin-maleát, -bezilát), amik vízben jól oldódnak. A gasztrointesztinális traktusból jól felszívódnak, orális gyógyszerformákban használatosak.
A dipinek jelentős first-pass metabolizmuson esnek át, ennek következtében rövid a félélettartamuk. Elsődleges észterhidrolízis történik, illetve a dihidropiridin-gyűrű oxidációja révén piridinszármazékok keletkeznek. Jellemző a C2- és C6-helyzetben levő metilcsoportok oxidációja hidroxi-metil-csoportokká. Az így keletkező alkohol-oldallánc a szomszédos, észterhidrolízis során keletkező karboxilcsoporttal újabb gyűrűs észterszármazékot alakíthat ki. A hidroxi-metil-oldallánc tovább oxidálódhat karbonsavvá is. Az aromás gyűrűn levő nitrocsoport jellemzően aminná redukálódik (6.4.14. ábra; Breimer és mtsai, 1989).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_4611/#m1334kgyke_4611 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4611/#m1334kgyke_4611)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_4611/#m1334kgyke_4611)
6.4.14. ábra. Az 1,4-dihidropiridin-származékok fő metabolikus átalakulásai
Forrás: saját szerkesztés
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
