A vérben a lipidek különböző lipoprotein-komplexek formájában transzportálódnak. A diszlipidémia a keringésben lévő lipidek (lipoproteinek) kóros szintjére utal. Az emelkedett LDL-szint a kardiovaszkuláris (CV) elváltozások fő kockázati tényezője. Az evidenciák azt mutatják, hogy az LDL-c csökkentése az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris események kockázatát az LDL-c abszolút csökkentésével arányosan redukálja. Az irányelvek a felnőttek ateroszklerotikus CV-események kockázatának csökkentése érdekében, az LDL-c csökkentésének fontosságát az ASCVD megelőzése érdekében erőteljesen hangsúlyozták. Magas rizikójú csoportokban a cél az LDL-c-szint 50%-os csökkentése (1,0–1,4 mmol/l, rizikó függvényében). Egyéb diszlipidémiák, mint a hipertrigliceridémia, egyéb elváltozások, például a nem alkoholos zsírmáj kialakulásához járulnak hozzá (Ference és mtsai, 2017; Pirillo és mtsai, 2021).

 

A sztatinok csökkentik a májban a koleszterinszintézist a HMG-CoA- (hidroxi-metilglutaril-CoA) reduktáz enzim reverzibilis gátlásán keresztül. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA átalakulását mevalonáttá, ez a reakció a koleszterinszintézis sebességmeghatározó lépése. A csökkenő koleszterinszintézis hatására a májsejteken növekszik az LDL-receptorok száma, ami a vérből történő fokozott LDL-felvételhez vezet. Hatásukra dózisfüggő módon csökken az LDL-c-szintje és egyéb ApoB-tartalmú lipoproteinek szintje. Nagy intenzitású sztatinkezelés esetén az LDL-c érték 50% vagy a feletti csökkentése a cél, amelyre 40–80 mg atorvasztatin és 20–40 mg rozuvasztatint használnak. Az LDL-c-szintet csökkentő hatás a különböző sztatinok között is változik. A sztatinok továbbá mérsékelten emelik a HDL-c szintjét (1–10%) és csökkentik a trigliceridszintet (10–20%). A sztatinok előnyös pleiotróp hatásai közé tartozik, hogy javítják az endotél funkciót, stabilizálják az ateroszklerotikus plakkokat, csökkentik azt LDL oxidációját, és antiinflammatorikus hatásuk is van. Nemkívánatos hatásuk viszont, hogy csökkentik a koenzim Q10 szintézisét. Adagolásuk este javasolt, mivel a koleszterinszintézis elsősorban éjszaka történik. A sztatinok általánosságban jól tolerálható biztonságos készítmények. A diszlipidémiák, különös tekintettel a hiperkoleszterinémia kezelésében elsőként választandó szerek. Az LDL-c-szint csökkentése ~20–22%-kal csökkentette a súlyos kardiovaszkuláris események kockázatát, jelen állás szerint ez csoporthatás és az elért LDL-c-szint csökkentéstől függ. A klinikailag legjelentősebb mellékhatásuk az izmokat érinti, ilyen a mialgia, valamint ritkán előfordulhat miopátia, legsúlyosabb esetben rabdomiolízis. A jelenleg elérhető készítmények közül a szimvasztatin prodrug, a fluvasztatin, atorvasztatin és rozuvasztatin aktív hatóanyagok. A készítményeket este adagoljuk lefekvés előtt. A sztatinok abszolút biohasznosulása viszonylag alacsony (atorvasztatin 14%, fluvasztatin 20%, rozuvasztatin 20%, szimvasztatin 5% alatt), ami vélhetően a jelentős first-pass metabolizmusnak köszönhető. A rozuvasztatin kivételével a jelenleg elérhető készítmények lipofil tulajdonságokkal rendelkeznek. A gyógyszerek farmakokinetikai paramétereikben eltérnek egymástól (Gyires és mtsai, 2020; Mach és mtsai, 2019).

 

Az ezetimib az NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) fehérje gátlásán keresztül csökkenti a gasztrointesztinális rendszerből a táplálékkal bevitt és az epeeredetű koleszterinfelszívódását. Ennek hatására fokozódik a májban az LDL-R-expresszió, ami fokozza a vérből az LDL-felvételt. Az ezetimib monoterápiaként 10 mg-os adagban alkalmazva 15–20%-kal csökkenti az LDL-c-szintet, emeli a HDL-c-t és csökkenti a trigliceridszintet. A sztatinkezelés mellett adva az LDL-c-szint további 21–27%-os csökkenését eredményezi. Az ajánlások alapján az ezetimibet olyan betegek esetén javasolják, akiknél a maximálisan tolerálható sztatinkezeléssel nem érhető el a terápiás LDL-c-szint. Az ezetimib kombinációja sztatinterápia mellett további koleszterinszint-csökkentést és mérsékelt CV-rizikót eredményez. Hepatotoxikus mellékhatása sztatinokkal kombinálva minimálisan emelkedhet (Cannon és mtsai, 2015; Mach és mtsai, 2019).

 

Az epesavak szintézise a májban történik koleszterinből. A belekbe történő kiválasztás után azonban a vékonybél disztális szakaszán visszaszívódnak (enterohepatikus körforgás) és visszakerülnek a májba. Az ioncserélő gyantaként működő epesavkötő gyanták a felületükön megkötik az epesavakat és megakadályozzák a visszaszívódásukat. Ennek következtében a májban fokozódik az endogén koleszterinből az epesavszintézis. Az emelkedett koleszterinszükséglet hatására a májsejteken fokozódik az LDL-R expressziója, ami az LDL-c-szint csökkenéséhez vezet. Napi 20 g kolesztiramin ~20%-kal csökkentette az LDL-c-szintet. Az epesavkötő gyanták nem szívódnak fel és ellenállnak az emésztőenzimeknek. Gasztrointesztinális mellékhatásokat okozhatnak. Fontos megjegyezni, hogy megköthetnek egyéb gyógyszereket, ezért egyidejű alkalmazás esetén a gyógyszerek között megfelelő időnek kell eltelni (Mazidi és mtsai, 2017, Mach és mtsai, 2019).

 

Monoklonális antitestek

A 2000-es évek elején számoltak be arról a mutációról, aminek eredményeként a PCSK-9 (Proprotein konvertáz szubtilizin/kexin típus 9) aktivitása fokozódott, és ennek következtében az LDL-R- expresszió csökkent az LDL-c-szint pedig jelentősen magas volt. Később alacsony koleszterinszinttel rendelkezők mintáit elemezve megtalálták a PCSK-9 olyan mutációját, ami funkciócsökkentéssel járt emelkedett LDL-R-expresszió és alacsony LDL-c-szint mellett. A PCSK-9 kötődik az LDL-R-hez, és a komplex internalizálódása után a lizoszomális útvonalon lebomlik, majd csökken az LDL-R-expresszió a májsejtekben. Jelenleg két PCSK-9-ellenes antitest van forgalomban, az evolocumab és az arilocumab. Mindkettő humán monoklonális anti-PCSK-9-antitest, amelyek megakadályozzák az LDL-R PCSK-9 mediálta degradációját. Ilyen esetekben az LDL-R az internalizálódást követően nem kerül lebomlásra, hanem újra a sejtek felszínére helyeződik ki. Ennek következtében fokozódik a májban az LDL-R-expresszió és csökken az LDL-c-szint. Mindkét hatóanyag 55–60%-kal képes csökkenteni az LDL-c-szintet, valamint jelentősen csökkenti a kardiovaszkuláris rizikót. Alkalmazásuk azoknál a betegeknél jelentős, akiknél a sztatinok maximális tolerálható dózisával nem tudják elérni a kívánt LDL-c-értéket. Ezenkívül sztatinintolerancia esetén a sztatinoknak is alternatívái lehetnek. Adagolásuk dózisfüggően kéthetente vagy havonta egyszer történik (Abifadel és mtsai, 2003, Norata és mtsai, 2013).

 

siRNS, interferáló RNS

Az inklizirán rövid, kétszálú interferáló RNS, amely a PCSK-9-mRNS-hez kötődik és a katalitikus lebontását idézi elő. Ez maga után vonja a PCSK-9 fehérje csökkent expresszióját, aminek következtében nő az LDL-R-expresszió a májsejteken és csökken az LDL-szint. A májsejtekbe való bejuttatás elősegítése érdekében az RNS triantennáris N-acetilgalaktóz-aminnal konjugált. Átlagosan ~50%-kal csökkenti az LDL-c-szintet. Adagolása szubkután injekció formájában történik, az első adag után 3 hónappal, majd félévente egy alkalommal ismételhető (Nishikido, 2023).

 

A fibrátok a PPAR-α (peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-α) aktiválásán keresztül szabályozzák a lipid- és lipoprotein-metabolizmust. A PPAR-α aktiválásának hatására fokozódik a lipolízis és nő a lipoprotein lipázaktivitása. Ezenkívül csökkenti az apoprotein CIII termelését, továbbá növeli az apo AI és AII termelését. Ennek következtében csökken a VLDL-, az LDL-c- és emelkedik a HDL-c-szint. A zsírszövetben csökkentik a hormonszenzitív lipáz aktivitását. Az LDL-c-csökkentő hatásuk (≤20%) elmarad a sztatinokétól, azonban a trigliceridszintet jelentősen csökkentik (~50 %), valamint emelik a HDL-c- (≤ 20%) szintet. A jelenleg elérhető ciprofibrát, fenofibrát és gemfibrozil lipidekre gyakorolt hatásában természetesen vannak eltérések. Több metaanalízis eredménye azt mutatta, hogy csökkentik a súlyos kardiovaszkuláris események előfordulását, de a mortalitási adatokat nem befolyásolják. Jelentőségük azokban a betegekben mutatkozik, akik magas triglicerid- és alacsony HDL-c-szinttel rendelkeznek. A kardiovaszkuláris rizikó csökkenésére gyakorolt hatásuk elmarad a sztatinokétól. A legismertebb mellékhatásaik miopátia, epekövesség és a májenzimek emelkedése (Bruckert és mtsai, 2011; Davidson és mtsai, 2007; Mach és mtsai, 2019).

 

Az omega-3 zsírsavak (eikozapentaénsav (EPA) és a dokozahexaénsav (DHA)) napi 2–4 g bevitel mellett képesek csökkenteni a trigliceridszintet. Hatásaikban vélhetően a PPAR aktiválása is szerepet játszik. A vérben elsősorban a VLDL koncentrációját mérséklik. Dózisfüggő módon csökkentik a trigliceridszintet, akár 40–45%-kal (Calder 2012; Stroes és mtsai, 2018).

 

A nikotinsav és származékai a máj mellett a zsírsejtekre és néhány egyéb sejtre is hatással vannak. Hatásmechanizmusukban fontos szerepet játszik a diacilglicerol-aciltranszferáz-2 gátlása. Elsősorban a trigliceridszintet csökkentik, ami a VLDL- és az LDL-szint csökkenését vonja maga után, növeli továbbá a HDL-apo AI szintjét. Mellékhatásuk az ún. „niacin flush”, amely vélhetően a prosztaglandin D2-felszabadulás eredménye. Jelenleg az egyetlen elérhető készítmény nikotinsav-származék az acipimox, amelyet hipertrigliceridémia kezelésére használnak leginkább akkor, ha a fibrátokkal nem érnek el megfelelő eredményt (Kamanna és mtsai, 2008).