A vegyületek szerkezetükben nagy hasonlóságot mutatnak, ugyanakkor általános képlettel nem rajzolhatók fel. Szerkezetüket tekintve három csoportba sorolhatók (6.4.22. ábra). Az első csoportba tartozó kaptopril, enalapril és lizinopril olyan prolinszármazékok, amelyek a pirrolidingyűrű nitrogénjéhez kapcsolódó oldallánc szerkezetében különböznek. A második csoportba sorolható ramipril és perindopril esetén a prolinvázhoz kondenzálva egy további gyűrű kapcsolódik, mely szerkezeti módosítás főként a molekula lipofilitását növeli meg. A harmadik csoport vegyületeiben a prolinvázat egyéb heterociklus helyettesíti, a benazeprilmolekulában például benzazepingyűrű található.

Az ACE enzim Zn2+-tartalmú metalloproteáz, szerkezete, az aktív zseb aminosav-szekvenciája jól ismert. Mind a természetes szubsztrát, mind a gátló vegyületek kapcsolódása molekuláris szinten is ismert. A 6.4.23. ábrán a kaptopril példáján látható az ACE-gátlók hárompontos receptorkötődése (Bhuyan és mtsa, 2011).

Az ACE minimálisan glikozilált egyedi doménjeinek nagy felbontású krisztallográfiai vizsgálatai feltárták az ACE katalitikus N- és C-doménjeinek bonyolult molekuláris részleteit, valamint a klinikailag releváns és újonnan tervezett doménspecifikus inhibitorokkal való részletes kölcsönhatásaikat. Ezenkívül a teljes hosszúságú ACE glikozilált formájának krio-elektronmikroszkópiával (krio-EM) nemrég feltárt szerkezete megvilágította az ACE dimerizációjának mechanizmusát, és feltárta a ligandumkötés előtt bekövetkező folyamatos konformációs változásokat (Acharya és mtsai, 2024).

A hárompontos receptorkötődés valósul meg minden ACE-inhibitor esetén. Az amidkötés karbonil-oxigénje és a szabad karboxilcsoport minden vegyületben megtalálhatók, egymástól nagyjából azonos távolságban. A harmadik kötődési pont azonban, ami a komplexképződéshez szükséges, változott a kaptoprilhez képest. A tiolcsoport, hiszen egy reaktív funkciós csoportról van szó, lehet a felelős a kaptoril több mellékhatásáért is, ezért a gyógyszerfejlesztés során lecserélték karboxilcsoportra, ami szintén képes datív kötés kialakítására (6.4.24. ábra). A karboxilcsoport bevitelével azonban megnő a molekula polaritása, ami negatívan befolyásolja annak farmakokinetikáját. A biohasznosulás növelése érdekében több származék is észterszármazékként, vagyis prodrugként kerül forgalomba. Míg a szabad karboxilcsoportot hordozó lizinopril csupán 30%-a szívódik fel a gasztrointesztinális traktusból, addig az észterszármazék enalapril több mint 60%-a felszívódik. A kaptopril gyomorból történő felszívódását a gyomor teltségi állapota is befolyásolja, hiszen a tiolcsoportja révén reakcióba tud lépni a táplálékban levő fehérjékkel, ami rontja a felszívódást. Emiatt a kaptopril esetén javasolt a gyógyszert 1 órával étkezés előtt bevenni.

A prilek mindegyike tartalmaz szabad karboxilcsoportot, amely a savas karakterükért felel. A kaptoprilben található tiolcsoport szintén savas jellegű (pKa: 9,8), de több nagyságrenddel gyengébb sav, mint a prolin karboxilcsoportja (pKa: 3,7). A kaptopriltól eltérően az oldalláncban gyengén bázikus karakterű szekunder amint tartalmazó származékok amfoter jellegűek. A lizinopril két szabad karboxilcsoportot, valamint a szekunder aminocsoport mellett egy primer aminocsoportot is tartalmaz, vagyis négy ionizálható csoport is található benne. A vegyületek szöveti pH-n nagyrészt anionként fordulnak elő, ebben a formában is lépnek kapcsolatba a kötőhelyükkel. Vízben való oldhatóságuk nagyban függ a környezet pH-értékétől.

A kaptopril poláris molekula. Az oldalláncba bevitt csoportok (feniletil-, propilcsoport stb.), valamint a további aromás és aliciklusos gyűrűk beépítése növelték a molekulák lipofilitását, ami a membrántranszportot megkönnyítette. Annak ellenére, hogy néhány származék alacsony lipofilitású, jó transzportkészséggel rendelkeznek. Ennek hátterében az áll, hogy a vegyületek felszívódásában és transzportjában a passzív diffúzió mellett az aktív transzport is jelentős szerepet játszik (Moore és mtsai, 2000).

Az észterszármazékok esetén a metabolizmus fő útvonala a májban történő észterhidrolízis, aminek eredményeképpen felszabadul a hatékony forma. A lizinopril nem prodrug, nem metabolizálódik a májban. A vegyületek elsősorban aktív formájukban ürülnek a vesén keresztül, a vizelettel. A tiolcsoportot tartalmazó kaptopril metabolizmusa során főként diszulfid-dimer, ezenkívül kisebb mennyiségben ciszteinnel kialakuló dimer, illetve glükuronid-konjugátum is keletkezik (Zisaki és mtsai, 2015).