A szteroidhormonok, így az ösztrogének is legfontosabb hatásaikat intracelluláris receptorokhoz kötődve fejtik ki, amelyek funkcionális szempontból ligandaktivált transzkripciószabályozók (aktivátorok vagy gátlók).

 

Az etinilösztradiol, a félszintetikus ösztradiol-származék, a 17α-pozícióban bevezetett etinilcsoport révén megnövelt stabilitással rendelkezik, mivel ellenáll a májban történő gyors lebomlásnak. Ezáltal hosszabb hatástartamot és kiváló orális biohasznosulást biztosít, ami alapot adott a széles körű fogamzásgátló alkalmazására kombincációs készítményekben. A mesztranol ennek egy 3-metil-éter-származéka, amely prodrugként a májban aktiválódik etinilösztradiollá, lehetővé téve a farmakokinetikai tulajdonságok finomabb szabályozását. A mesztranolt korábban széles körben alkalmazták a szájon át szedhető fogamzásgátlók első generációiban (Goldzieher, 1990) (6.5.3. ábra).

 

 

A dietil-sztilbösztrol volt az első szintetikusan előállított, nem szteroid típusú ösztrogén. Kémiai neve (E)-4,4’-(hex-3-én-3,4-diil)difenol, és szerkezete jelentősen eltér a természetes ösztrogének jellegzetes szteránvázas felépítésétől. A dietil-sztilbösztrol esetében a hagyományos szteránvázat két aromás gyűrűből és egy konformációs mozgásaiban korlátozott, viszonylag merev összekötő láncból álló szerkezeti elem helyettesíti, amely funkcionális izoszterként működik. Bár ez a szerkezet kémiailag eltér a klasszikus szteránváztól, térbeli konfigurációja lehetővé teszi a magas affinitású illeszkedést az ösztrogénreceptorok (ERα és ERβ) kötőhelyeihez, így hatékonyan kiváltja a természetes ösztrogének hormonális hatását. A dietil-sztilbösztrol két aromás gyűrűje és etilénlánca olyan fenolos elrendezést alkot, amely lényegében megfelel a természetes ösztrogének receptorhoz való kötődéséhez szükséges térbeli struktúrának. Farmakológiai szempontból a dietil-sztilbösztrol rendkívül erős ösztrogénhatással rendelkezik, kiválóan köti az ösztrogénreceptorokat, és hosszú hatástartammal bír. Ennek következtében a múlt század közepén széles körben alkalmazták, többek között meddőség kezelésére, menopauzás tünetek enyhítésére és terhességi komplikációk megelőzésére. Azonban a dietil-sztilbösztrol alkalmazása súlyos következményekkel járt: a szert szedő nők leánygyermekeinél megnövekedett a „clear cell” adenocarcinoma (ritka hüvelydaganat) kialakulásának kockázata, és egyéb fejlődési rendellenességek is jelentkeztek. Ezek a tapasztalatok vezettek ahhoz, hogy a dietil-sztilbösztrolt végül kivonták a forgalomból, és a nem szteroid ösztrogének használatát szigorúan újragondolták. A dienösztrol a dietil-sztilbösztrol szerkezeti analógja: (2E,4E)-4,4’-(hexa-2,4-dién-3,4-diil)difenol, amely szintén egy nem szteroid fenolos ösztrogén. A molekulában szintén két aromás gyűrű található, azonban ezek között telítetlen lánc húzódik, ami a szerkezeti rugalmasságot és a receptoraffinitást módosítja. A dienösztrolt helyi alkalmazásra (pl. hüvelyi krémek) is használták ösztrogénhiányos állapotok kezelésére, valamint néhány országban szájon át is forgalomban volt. Bár ösztrogénhatása erőteljes és stabil, a dietil-sztilbösztrolhoz hasonló biztonsági aggodalmak miatt a felhasználása fokozatosan visszaszorult (Marselos, 1992). A hexösztrol, ami pontosan 4,4'-(hexán-3,4-diil)difenol, egy másik nem szteroid ösztrogén, flexibilis kapcsolással rendelkezik, ami elősegítette hosszú hatástartamát. Sakakibara és mtsai megállapították, hogy az (S,S)-hexösztrol kevésbé gátolja a mikrotubulusok összeépülését, míg a mezo-hexösztrol jelentős mértékben akadályozza azt, és aggregátumképződést is kivált tisztított tubulin jelenlétében. E különbségek hátterében a két izomer eltérő térszerkezete és konformációja áll (Sakakibara, 1990). A hexösztrolt többféle formában (orális, injekciós, lokális) is alkalmazták, elsősorban menopauzális ösztrogénpótlásra. Jelentősége a 20. század közepén volt a legnagyobb, amikor még nem álltak rendelkezésre korszerűbb és biztonságosabb ösztrogénkészítmények. Mivel a hexösztrol is hasonló hosszú távú biztonsági kockázatokat vetett fel, mint más nem szteroid ösztrogének, a mai terápiás gyakorlatban már nem használatos. Ennek ellenére fontos lépcsőfok volt a szintetikus ösztrogének fejlődéstörténetében, különösen a hosszú hatástartamú hormonkezelések koncepciójának kidolgozásában (6.5.4. ábra; Karnaky, 1943).

 

 

Az orálisan alkalmazott ösztrogének fokozzák a vénás trombózisok és az agyvérzés veszélyét. E hatások jelentősége attól függ, milyen egyéb kockázati tényezők vannak még jelen (kor, dohányzás, kardiovaszkuláris rendszer állapota, tartalmaz-e gesztagént a készítmény).