A szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) csoportjába tartozó molekulák mind ösztrogénagonista, mind -antagonista módon tudnak viselkedni. Ez a serkentő vagy gátló hatás több tényezőtől függ. Tiszta antagonisták azok a vegyületek, amelyek az endogén agonistáknak a (ösztrogén) receptorhoz való kötődését, és így a sejtmagba történő transzportját gátolják. Antagonisták hatására a receptor kötődése után nem jön létre a DNS-lánchoz kötődés a sejtmagban. Az ösztrogénreceptorok aktiválófunkció-doménekkel (AF1, AF2) rendelkeznek. Azt, hogy egy adott vegyület milyen hatásra képes a különböző szervekben vagy szövetekben, több tényező is meghatározza. Függ az adott sejt receptorkészletétől, a szabályozó fehérjék számától és az aktiváló fehérjék aktiváltsági fokától. Terápiában alkalmazott SERM-csoportba tartozó molekulák a tamoxifén, toremifén, raloxifén és klomifén, gyógyszerjelöltként a droloxifén és a nafoxifén. A tamoxifén triarilalkén-vázas molekula, pontosan (Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletánamin, mely (Z)-izomer formájában aktív. A molekula bázikus oldallánca gátolja az ERα aktiválódását. A szer prodrugként viselkedik, aktív metabolitjai (pl. 4-hidroxitamoxifén) nagyobb affinitással kötődnek a receptorhoz. A tamoxifén szerkezeti sajátosságai és metabolikus profilja felelős egyedülálló, szövetfüggő hatásmechanizmusáért, amely hosszú ideje meghatározó eleme a hormonterápiás emlőrákkezelésnek, ugyanakkor ösztönözte a még szelektívebb SERM-ek kifejlesztését (Shagufta, 2018). A tamoxifént ösztrogéndependens daganatok esetén alkalmazhatjuk. A csontokra, a májra és az endometriumra ösztrogénagonista, míg az emlőre ösztrogén-antagonista hatást fejt ki. A droloxifén a tamoxifén 3-hidroxi származéka, a triarilalkén csoportba tartozó, nem szteroid SERM. Szerkezetileg közel áll a tamoxifén aktív metabolitjaihoz, különösen a 4-hidroxitamoxifénhez, de a 3-hidroxiláció révén önmagában is aktív formájú molekula. A fejlesztés célja egy nagyobb ER-affinitású, csökkentett részleges agonista hatású, és biztonságosabb metabolikus profilú hatóanyag létrehozása volt. Farmakodinamikailag a droloxifén 10–60-szor erősebben kötődik az ösztrogénreceptorhoz, mint a tamoxifén, és hatékonyabban gátolja az ösztrogénfüggő sejtnövekedést in vitro. Fejlesztése a klinikai fázisban leállt, mivel nem bizonyult hatékonyabbnak a tamoxifénnél (Buzdar, 2002). A toremifén a tamoxifén klórozott analógja, a klórszubsztituens csökkenti a potenciálisan DNS-károsító metabolitok képződését, így alacsonyabb hepatotoxicitással rendelkezik. A toremifén a tamoxifénhez hasonló mechanizmussal rendelkezik, szintén ösztrogénfüggő daganatok esetén alkalmazhatjuk. Ösztrogénagonista hatásaikból következik, hogy megnövelik az endometrium-hiperpláziák és karcinómák előfordulását. Az ospemifén különleges profilú SERM, amelyet kifejezetten a posztmenopauzális vulvo-vaginális atrófia szisztémás kezelésére fejlesztettek ki. Kémiailag a toremifén aktív metabolitja (dezaminált és hidroxilált forma), és a triarilalkén-vázas SERM-ek közé tartozik. A klasszikus dimetilamin-oldallánc helyett egy fenolos OH-csoport szerepel, mely éteresítve van egy hidroxietil-csoporttal, amely enyhébb molekulává teszi, de elősegíti, hogy stabilan és hatékonyan kapcsolódjon az ösztrogénreceptorhoz, különösen a hüvely hámjában. Hatásmechanizmusában az ospemifén ösztrogénszerű hatást fejt ki a hüvelyi szövetekben, ahol vastagítja az atrófiás hámot, javítja annak glikogéntartalmát és savas pH-ját, ezáltal csökkenti a diszpareuniát. Ugyanakkor antagonista hatású az emlőszövetben, és nem stimulálja a méhnyálkahártyát, így endometrium-biztonsága kedvező. E tulajdonságai miatt ideális azon posztmenopauzális nők számára, akiknél az ösztrogénalapú helyi terápia nem kívánatos vagy ellenjavallt (pl. emlőrák-túlélők esetén). Biztonságossága és hatékonysága révén az ospemifén egyedülálló eszköz a menopauzális urogenitális szindróma orális kezelésére, különösen ösztrogénkerülő terápiás stratégiákban (Jawahar, 2010). A klomifén korai generációs SERM, kémiai szerkezetében a tamoxifénhez hasonló triarilalkén-vázzal rendelkezik, de egy klóratom van szubsztituálva közvetlenül az etilénrészhez. A gyógyszer (Z/E)-keverékét alkalmazzák: a (E)-izomer főként antiösztrogén-hatású, míg a (Z)-izomer részleges agonista tulajdonságokat is mutat. Az elmúlt években derült ki, hogy ösztrogén-agonista hatása is van, azonban terápiásan ösztrogén-antagonistaként alkalmazzuk, ovuláció kiváltására. Gátolja az ösztrogének negatív feedback-hatását a hipotalamusz–hipofízis tengelyre, ami fokozott gonadotropin-termelésen keresztül tüszőéréshez vezet. Infertilis, anovulációs nőknél alkalmazhatjuk, azonban az ováriumok és a hipotalamusz–hipofízis tengely megfelelő működése szükséges a terápia sikerességéhez. A klomifénterápia kiegészíthető gonadotropinok alkalmazásával is. A klomifénterápia növeli a többszörös tüszőérés valószínűségét, ovárium-megnagyobbodással, ikerterhesség kockázatával és ováriumciszták kialakulásával jár (6.5.6. ábra).

 

A raloxifén benzotiofén-vázas vegyület, amely antagonista az emlő- és méhszövetben, míg agonista a csontban. Glükuronid-konjugációval eliminálódik, alacsony orális biohasznosulása ellenére tartós hatást fejt ki. Nem serkenti az endometriumot, ezért biztonságosabb hosszú távú alkalmazásra, különösen posztmenopauzális oszteoporózis és emlőrák-prevenció esetén (Hochner-Celnikier, 1999). A bazedoxifén viszont indolvázas vegyület, melyet a posztmenopauzális oszteoporózis kezelésére javallott olyan nők esetében, akiknél a csonttörés kockázata fokozott. Nincs proliferatív hatással az endometriumra, így nem fokozza a daganatok kialakulását. Terápiás jelentősége a posztmenopauzális oszteoporózis megelőzésében és kezelésében van (6.5.7. ábra).

 

 

A nafoxidin az 1960-as évek végén az első generációs nem szteroid antiösztrogének élvonalában jelent meg, mint az egyik legkorábbi SERM-prototípus. Szerkezetileg dihidronaftalin-vázas vegyület, amelyhez egy fenoxietilpirrolidin oldallánc kapcsolódik – ez a váz merevebb, közel síkban rögzített, ami javítja a receptorhoz való illeszkedést. Úgy is tekinthetjük, mint a tamoxifén „félig hidrogénezett” verzióját. Az emlőrák kezelésére vizsgálták, de komoly fototoxikus és neuroszenzoros mellékhatásai miatt klinikailag nem terjedt el. Farmakológiai és szerkezeti szempontból előfutára volt a későbbi biztonságosabb SERM-eknek (Herjan, 2017). A lasofoxifén tetrahidronaftalin-származék, erősen kötődő molekula, amely antagonista az emlőben és a méhben, de agonista a csontban. A cisz-orientációjú fenilgyűrűk és a hosszú fenoxietilpirrolidin-végződésű oldallánc stabil kötődést és erős antiösztrogén-hatást biztosítanak az ösztrogénreceptor aktivációs doménjeinek (AF-2) gátlásán keresztül. Endometrium-semleges, kedvező lipidhatású és hosszú felezési idejű. Bár jelenleg nincs forgalomban, preklinikai és klinikai adatai alapján modellértékű SERM-nek tekinthető (Marín, 2006). Az ormeloxifén krománvázas molekula, mely szerkezetében egy optikailag aktív két királis centrummal rendelkező trifenilváz és szintén egy pirrolidin-végződésű oldallánc található, amelyet úgy optimalizáltak, hogy elsősorban a méhre és a reproduktív rendszerre fejtsen ki hatást. Elsősorban endometriális hatással rendelkezik. Gátolja a beágyazódást az endometrium receptoriális válaszának módosításával, miközben megőrzi a menstruációs ciklust. Heti egyszeri adagolás elegendő, hosszú hatásideje miatt. Fogamzásgátlás mellett alkalmazható diszfunkcionális méhvérzés és endometriózis esetén is (Maher, 2015).

 

 

A fulvesztrant egy szteroidvázas molekula, mely az ösztradiol 17β-vázán alapul, de 7α-pozícióban egy (9-((4,4,5,5,5-pentafluorpentil)szulfinil)nonil) oldalláncot hordoz. Ez a hidrofób lánc destabilizálja az ER ligandkötő doménjét, elősegítve a proteaszomális lebontást. A fulvesztrant nagy affinitással kötődik az ERα- és ERβ-izoformákhoz, blokkolja azok DNS-kötését, dimerizációját és koaktivátorfehérje-kapcsolódását (Johnston 2010). A fulvesztrant, szemben a SERM-csoportba tartozó molekulákkal, kizárólag antiösztrogén-tulajdonságokkal rendelkezik. Gátolja az ösztrogénreceptorok transzlokációját és dimerizációját. Posztmenopauzális nők esetében, tamoxifénrezisztens, ösztrogéndependens emlődaganatok esetén alkalmazzuk (6.5.9. ábra).

 

 

Az elacestrant nem szteroid szerkezetű, orálisan alkalmazható SERM. A molekula trifeniletilén-származék, amelyet egy aszimmetrikus aminoetil-benzil-oldallánc és egy tetrahidronaftalin-gyűrűs középrész jellemez. Ezek a szerkezeti elemek lehetővé teszik a nagyfokú ösztrogénreceptor-szelektivitást, elősegítik a receptordegradációt, és biztosítják az orális biohasznosulást. A ligandum szerkezete illeszkedik az ösztrogénreceptor ligandkötő zsebébe, destabilizálva annak konformációját (Bhatia, 2023). Jelentősége ösztrogénreceptor-pozitív daganatok esetén van férfiak és posztmenupauzális nők esetén (6.5.10. ábra).