Az antiandrogének olyan szteroid- vagy nemszteroid-vegyületek, melyek az androgénreceptor androgénligandum részéhez kötődnek, de nem hozzák létre a receptor aktiválódását, viszont megakadályozzák az androgének kötődését a receptorhoz és az androgén sejtválaszt. Antiandrogénhatása van az ösztrogéneknek is, valószínűleg centrálisan fejtik ki a tesztoszterontermelést gátló hatásukat. Klinikai jelentőségük prosztatakarcinómákban van. A prosztatadaganat növekedését a férfi nemi hormonok (androgén hormonok) elősegítik, így az androgénantagonisták a daganat növekedését képesek leállítani.

 

Terápiásan elérhető a bikalutamid, amely egy egyéb endokrin hatások nélküli, nem szteroid antiandrogén. Kémiailag az arilpropánamid-származékok közé tartozik, és egyetlen királis központot tartalmaz, amely két enantiomer (R- és S-forma) keverékeként van jelen. A farmakológiai hatás kizárólag az (R)-enantiomerhez köthető, míg az (S)-forma biológiailag inaktív és gyorsan eliminálódik. A bikalutamid hosszabb felezési idővel, nagyobb androgénreceptor-affinitással és kedvezőbb farmakokinetikai profillal rendelkezik. Génexpresszió aktiválása nélkül kötődik az androgénreceptorokhoz, és ezzel gátolja az androgénstimulációt. Ennek a gátlásnak az eredménye a prosztatatumorok regressziója. A bikalutamid-kezelés felfüggesztése a betegek egy részénél antiandrogén-elvonási szindrómát idézhet elő. Az enzalutamid erős androgénreceptor-antagonista, a jelátviteli folyamat több lépését is gátolja. A vegyület szerkezetének kulcseleme a 2,4‑dioxoimidazolidin heterociklus, amely a hidantoinrendszerre jellemző, továbbá az 5,5‑dimetil-csoportok alapján ez kifejezetten egy 5,5‑dimetilhidantoin-származéknak minősül. Más szóval, a vegyület egy olyan hidantoinmaggal rendelkezik, amelyet további aromás egységek – például a 4‑ciano‑3‑(trifluorometil)fenil és a 2‑fluor‑N‑metilbenzamid – funkcionálisan módosítanak, és egyedi módon képes több ponton is beavatkozni az androgénreceptor jelátviteli útvonalába. Kompetitíven gátolja az androgén kötődését az androgénreceptorhoz, még fokozott androgénreceptor-expresszió esetén is. Az enzalutamid-kezelés csökkenti a prosztatadaganatsejtek növekedését, illetve a daganatos sejtek elpusztulását és a daganat regresszióját indukálhatja. A daganat antiandrogén szerekkel szembeni rezisztenciája esetén is alkalmazható. Hasonló mechanizmussal rendelkezik az apalutamid. Kémiai szempontból benzamidszármazék, szerkezetében egy trifluormetilpiridin-gyűrű és egy 5,7-diazaspiro[3.4]oktán-váz található, amelyet egy szubsztituált fenilgyűrű egészít ki. Ez a spirostruktúra teszi lehetővé a magas szelektivitást és kötődési affinitást az AR-ligandkötő doménjéhez. Csökkenti a daganatsejtek proliferációját, és fokozza az apoptózist, ami potens daganatellenes aktivitáshoz vezet. Szájon át alkalmazható, terápiás jelentősége szintén prosztatadaganatok esetén van. A darolutamid szintén kompetitíven gátolja az androgének kötődését, az androgének sejtmagba történő transzlokációját, valamint az androgénmediált transzkripciót. Kémiai szerkezete különleges: a molekula egy 1:1 arányú keveréke két farmakológiailag aktív diasztereomernek – (S,R)- és (S,S)-darolutamid –, amelyek a farmakológiailag szintén aktív keto-darolutamidon keresztül in vivo egymásba képesek alakulni. Ez a háromkomponensű rendszer egyedi farmakodinámiás és farmakokinetikai profilt eredményez, ami megkülönbözteti a darolutamidot más AR-antagonistáktól, például az enzalutamidtól vagy az apalutamidtól. A kezelés a prosztatatumorsejtek proliferizációjának visszaszorításával erőteljes daganatellenes hatáshoz vezet (6.5.20. ábra).

 

 

A ciproteron-acetát szteroid szerkezetű antiandrogén. Szintetikus szteroid, amely a 17α-hidroxiprogeszteron származéka. Kémiai szerkezete alapján a vegyület 1,2-metilén-csoportot és 6-klór-szubsztituenst tartalmaz, pregnadiénvázon, és még egy 17-acetát-észter kapcsolódik hozzá. Ez a szerkezeti konfiguráció erőteljes antiandrogén-, progesztogén- és antigonadotrop-hatásokat biztosít. Terápiás jelentősége inoperábilis prosztatakarcinóma antiandrogén-kezelése során van. Kompetitív módon gátolja az androgének hatását, emellett centrális gátló hatással is rendelkezik. Antigonadotrop-hatása miatt a herékben a tesztoszteronszintézis csökkenéséhez vezet. Az abirateron-acetát szteroid típusú vegyület, amely a pregnánvázas szteroidok közé tartozik. Kémiai szerkezete a 3β-hidroxi-17-(3-piridil)androszta-5,16-dién-magra épül, és egy 3-acetát-észterrel rendelkezik, ami prodrugként biztosítja a megfelelő orális biohasznosulást. Az abirateron-acetát aktív metabolitja az abirateron, mely irreverzibilisen gátolja a CYP17A1 (17α-hidroxiláz/C17,20-liáz) enzimet. Ez az enzim a here-, a mellékvese- és a prosztatatumor szöveteiben expresszálódik, és az androgén-bioszintézishez szükséges. Az androgénérzékeny prosztatadaganat reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre (6.5.21. ábra).

 

 

Az 5-alfa-reduktáz enzimet gátolják, amely a tesztoszteront dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítja a prosztatában, így a férfi nemi hormonok szabályozásában vesznek részt. A DHT erősen stimulálja a prosztatasejtek proliferációját, ezzel prosztatamegnagyobbodást okozva. A tesztoszteron-5-alfa-reduktáz-gátlók csökkentik az androgé receptorok aktivitását is, és segítik a nem kívánt gyulladásos folyamatok kontrollálását a prosztatamirigyben. A finaszterid szintetikus 4-azaszteroid, az 5-alfa-reduktáz enzim specifikus kompetitív gátlószere. A finaszterid prosztatamegnagyobbodásban szenvedő betegek számára adandó, a megnagyobbodott prosztata regressziója, a vizeletáramlás fokozása és a betegséggel járó tünetek enyhítése, az akut vizeletretenció előfordulási gyakoriságának és a műtét szükségességének a csökkentése céljából. A dutaszterid szintén az 5-alfa-reduktáz enzim gátlásán keresztül fejti ki a hatását. A dutaszterid az akut vizeletretenció és a sebészi kezelés rizikójának csökkentésére alkalmas, közepes és súlyos fokú benignus prosztatamegnagyobbodásban szenvedő betegekben (Tóth, 2009).

 

 

Az első nemszteroid-receptor-modulátorokat az ösztrogénreceptorral kapcsolatosan ismertük meg. A hidroxiflutamid (a flutamid aktív metabolitja) mint androgénreceptor-antagonista szerkezetének módosítása váratlanul elvezetett egy olyan androgénagonistához, ami szövetszelektív farmakológiai aktivitást mutatott, és elindította a SARM-ok (szelektív androgénreceptor-modulátorok) kutatását. Azokat a nemszteroid-vegyületeket, amelyek képesek az androgénreceptor-közvetített agonista és antagonista hatások szétválasztására, a SERM analógiájára szövetszelektív androgénreceptor-modulátoroknak (SARM) nevezzük. Ebbe a csoportba tartozik az andarin (S-4), a ligandrol (LGD-4033), az enobosarm (ostarine) és a RAD140 (testolone), az YK-11. Alkalmazásuk, anabolikus hatásuk miatt, doppingszernek minősül és tiltott. A ligandrol, az enobosarm és a testolone esetén emlődagana- ellenes hatást is megfigyelhetünk.