A szelektivitás azonban relatív fogalom, ezzel kapcsolatosan kijelenthető, hogy annak nagysága arányos a vizsgálati kör szűkösségével. Azaz minél szélesebb körben vizsgáljuk meg az adott vegyületet, annál nagyobb valószínűséggel találjuk meg olyan affinitásait, amelyet nem vártunk. Példaként visszautalhatunk az SSRI-k különféle nagyságú affinitására a Na+-csatornákhoz, amelyek módosíthatják a hatás erősségét és minőségét, említhetjük például az NMDA-antagonistaként számontartott dextrometorfánt, amely ugyanakkor nanomólos affinitást mutat a humán szerotonin-transzporterhez. Számos esetben a metabolizmus során erős új affinitás jelenik meg, például a szerotonin 5-HT1A receptoron ható parciális agonista buspiron metabolitjában erős alfa-adrenerg-affinitás bukkan fel. Számos példa bizonyítja, hogy a vélt egy célpontú hatás mögött nagyon is komplex mechanizmusok és sokszoros affinitások állnak. Általában elmondhatjuk, hogy a szelektív támadásponttal rendelkező gyógyszerek száma lényegesen kisebb, mint az az ismertté vált adatokból vélhető. Az a többféle affinitás, amely egy molekulában megjelenik, erősítheti egymást. Ez a kölcsönhatás nem csupán additív jellegű lehet, hanem potencírozó hatású is, azaz a részhatások összegénél nagyobb effektus jelenhet meg. Ennek köszönhetően bizonyos „piszkos gyógyszerek” erős hatást produkálhatnak, amelyek nem magyarázhatóak az egyes, relatíve kis affinitásokkal.

Míg az általános elv a szelektív támadáspontú molekulák keresése, egyes indikációs területeken a nem szelektív, sőt mondhatni sokféle támadáspontú molekulák használata bevett szokás (2.1.8. táblázat). Természetesnek vesszük, hogy az antipszichotikumok több receptorhoz mutatnak nagy affinitást, és rövid vizsgálódás után az is kiderül, hogy például a neuropátiás fájdalom területén is főleg olyan szerek sikeresek, amelyeknek több célpontja is van. A tapasztalat azt mutatja, hogy sok olyan sikeres gyógyszerünk van, amelyik több célponton is hat. A több célponton ható molekulákat a gyógyszerkutatás általában nem tervezi, hanem találja. Az egyik fő érv a több célponton ható molekulák tervezése ellen az, hogy szinte lehetetlen a bennük foglalt többféle aktivitás helyes arányainak megállapítása és még inkább azoknak a beépítése egy molekulába. Ha az egy molekulában lévő többféle affinitás hatásprofilját több szelektív molekulából akarjuk összerakni modellezés céljából, akkor számos félrevezető tényezővel kell szembenézni: elsősorban a molekulák eltérő kinetikájával és fel nem ismert egyéb aktivitásaikkal.

 

A szelektívnek szánt gyógyszerek is igen nagy számban tartalmaznak „off-target” affinitásokat. Ezek az „off-target” kötődések legtöbbször nem ismertek, pedig jelentősen modulálhatják a farmakológiai hatást és okozhatnak mellékhatást vagy toxicitást. Nagyszámú gyógyszer és célpont kémiai hasonlóságának számítógépes analízise több ezer, eddig nem azonosított asszociációt valószínűsített. Ezek közül néhány jósolt asszociációt kísérletesen is teszteltek. Ennek eredményeként több olyan új gyógyszer–célpont kapcsolatot írtak le, amelyek eddig ismeretlenek voltak.

A sok célpontú, kis affinitású gyógyszerek hatásának deduktív magyarázata nem egyszerű feladat és néha a spekulatív okfejtésektől sem mentes. Ha ilyen gyógyszerek tudatos és racionális tervezését célozzuk meg, akkor még nagyobb a kihívás, és valószínűleg a jelenleg rendelkezésünkre álló eszköztár és tudás sem elegendő ahhoz, hogy a siker ne véletlenszerű, hanem tervezett legyen. A gyenge hálózati kölcsönhatások jobb ismerete, a számítógépes modellezés sok célpontú alkalmazása és a nagy áteresztőképességű funkcionális vizsgálatok kidolgozása szükséges ahhoz, hogy a sok célpontú gyógyszerkutatás racionális megközelítéssé válhasson.