A szénhidrát-anyagcsere központjában az endokrin pankreász különböző sejtjeiből felszabaduló hormonok állnak. A relatív vagy abszolút inzulinhiány (az inzulintermelés vagy inzulinérzékenység csökkenése) diabetes mellitus kialakulásához vezet. A cukorbetegség kezeléséről nem lehet anélkül beszélni, hogy az inzulinról ne ejtenénk szót. Az inzulin 51 aminosavból álló peptidhormon, amely a pankreász Langerhans-szigeteinek β-sejtjeiben termelődik, és onnan kerül a véráramba. Kis mennyiségben folyamatosan szabadul fel, ami az bazális inzulinszint (5–15 μU/ml) biztosításához szükséges. Stimulus hatásásra gyorsan és nagy mennyiségben kerül a véráramba. Ilyen stimulus az emelkedett vércukorszint.

 

A jelenleg elérhető inzulinkészítményeket hatástartamuk és a hatás kialakulásához szükséges idő alapján négy nagy csoportba soroljuk. Az első csoportba tartoznak az ultragyors hatású inzulinanalógok: lizpro-, aszpartát- és glulizin-inzulin. Jellemző rájuk, hogy a hatásuk nagyon gyorsan kialakul (5–15 perc), ennek köszönhetően a betegek az ékezések kezdetén is beadhatják, nem szükséges az étkezések előtt adagolni. A maximális hatásuk általában egy órán belül kialakul és 3–5 óráig tart. A gyors hatású inzulin rekombináns DNS-technológiával előállított humán inzulin. A hatás kialakulásához általában 30 perc szükséges, így ezt a betegeknek célszerű étkezések előtt beadni. A hatás maximum 2–3 óra alatt alakul ki és 5–8 óra alatt cseng le. A közepes hatástartamú inzulinokra jellemző, hogy a felszívódás és a hatás kezdete elnyújtott. Ezt úgy érik el, hogy az inzulint protaminnal kombinálják. A beadást követően a protamin degradációja során „szabadul fel” az inzulin. A hatás kezdete 2–5 órát vesz igénybe, ezeknek az inzulinkészítményeknek van a legnagyobb variabilitása a betegek között. A hatásuk 4–12 órán keresztül áll fenn. A hosszú hatástartamú inzulinanalógok – detemir-, glargin- és degludek-inzulinok – hatása általában 1–2 óra alatt alakul ki, és 12–24 órán keresztül áll fenn. Ellentétben az ultragyors hatású analógokkal nem jellemző rájuk az ott jelentkező csúcshatás. Ennél a tulajdonságuknál fogva a bazális inzulinszint fenntartására alkalmazzák őket (Boda és mtsai, 2022; Gyires és mtsai, 2020).

 

Inzulinérzékenységet javító szerek

A biguanidok csoportjába tartozó metformin euglikemizáló hatóanyag. Hatásában fontos szerepet játszik az AMP-aktiválta protein-kináz aktiválása, amelynek következtében csökken a máj glükóztermelése (csökkenti a májban a glükoneogenezist és a glikogenolízist). Ezek mellett fokozza a perifériás szövetek inzulinérzékenységét, lassítja a belekben a glükózfelszívódását és csökkenti az étvágyat is. Elhízott betegekben hozzájárulhat a fogyáshoz. Antidiabetikus hatása mellett a lipidháztartásra is kedvező hatást gyakorol. Fontos megjegyezni, hogy hatása független a β-sejtek állapotától, azonban inzulin jelenlétéhez kötött. A legtöbb protokoll szerint elsőként választandó szer a cukorbetegség kezelésében. Kardiovaszkuláris szempontból csökkentette a koszorúér-megbetegedésben szenvedők között a mortalitást. A metformin ritkán előforduló mellékhatása a laktát-acidózis, amely az esetek jelentős részében veseelégtelenség mellett fejlődik ki. Ennek megfelelően a vesefunkció csökkenésével az adagját mérsékelni kell, súlyos veseelégtelenségben pedig kontraindikált. Ezek mellett a terápia kezdetén gasztrointesztinális panaszok, valamint fémes szájíz jelentkezhet. A leggyakrabban használt nem inzulin antidiabetikumok előnyeit, valamint hatásukat kardiovaszkuláris megbetegedésekben, szívelégtelenségben és veseelégtelenség esetén a 6.5.1. táblázatban foglaltuk össze.

 

 

A tiazolidindionok közé tartozó pioglizaton szintén euglikemizáló szer, amely elsősorban a peroxiszóma-proliferátoraktivált-receptor-γ (PPAR-γ) aktiválásán keresztül (kismértékben PPAR-α) fejti ki hatásást. A receptorhoz való kötődés után több zsír- és szénhidrát-anyagcserében szerepet játszó enzim és transzporter expresszióját változtatja meg (lipoprotein-lipáz, GLUT-4, lipidtranszporter stb.). A lipidháztartásra gyakorolt kedvező hatása a PPAR-γ mellett a PPAR-α receptoron kifejtett hatásának is köszönhető. Mellékhatásai közül a fokozott ödéma-előfordulást és az esetleges súlygyarapodást kell kiemelni. A jelenlegi adatok szerint nem emeli a kardiovaszkuláris kockázatot, azonban vélhetően a folyadékretenció miatt szívelégtelenségben szenvedő cukorbetegek esetén a pioglitazon nem javallott, mivel rontja a tüneteket (Gyires és mtsai, 2020; Marx és mtsai, 2023).

 

Inzulinszekréciót fokozó szerek

A szulfonil-karbamid- (szulfonil-urea – SU) származékok inzulinotrop molekulák. Legfontosabb hatásuk, hogy a hasnyálmirigy β-sejtjeiből, függetlenül a vércukorszinttől, fokozzák az inzulinfelszabadulást. A vegyületek kötődnek a β-sejtek ATP-szenzitív K+-csatornáihoz és gátolják a további K+-áramot, ami a sejtek depolarizálódásához vezet. Ennek hatására a sejtekben megnyílnak a feszültségfüggő Ca2+ -csatornák és a sejtekből felszabadul az inzulin. Hosszú távú adagolás esetén csökkentik a glukagonszintet is. A jelenleg forgalomban lévő hatóanyagok, így a rövidebb hatástartamú gliklazid, glikvidon és a hosszabb hatástartammal rendelkező glimepirid valamennyien a második generáció tagjai. Hatásmechanizmusukból adódóan, bár az első generációs készítményekhez viszonyítva ritkábban, mellékhatásként hipoglikémiát okozhatnak.

 

Az inkretinrendszerre ható szerek

Az inkretinek, a GLP-1 és a GIP a gyomor-bél traktus L- (GLP-1) és K-sejtjeiben (GIP) termelődő hormonok. Az inkretiknek szintje a cukorbetegekben csökken. Az GLP-1 és a GIP étkezések hatására szabadulnak fel a gasztrointesztinális traktusból, és glükózfüggő módon fokozzák az inzulinelválasztást, valamint csökkentik a glukagon szekréciót. Ezek mellett védik a β-sejteket az apoptózistól, aminek következtében növelik a β-sejtek számát. Az inkretinek csökkentik az étvágyat és lassítják a gyomor ürülését, ennek következtében csökkentik a testsúlyt és javítják a testzsír-összetételt. A terápiában a 2-es típusú cukorbetegség kezelése mellett az obezitás terápiájában is felhasználásra kerülnek. Az exenatid és a liraglutid volt az első két szintetikus GLP-1-analóg, amelyeket parenterálisan naponta egy alkalommal kell adagolni. A lixiszenatid szintén napi egyszeri adagolást igénylő analóg. A dulaglutid és a szemaglutid hosszú hatású analógok, amelyeket heti egy alkalommal parenterálisan adagolnak a betegek. Megjegyzendő, hogy a szemaglutid tabletta formában is rendelkezésre áll, ebben az esetben naponta egyszer kell adagolni. A klinikai vizsgálatok alapján a hosszú hatástartamú analógokkal jelentősebb HbA1c-csökkentő hatást lehet elérni (szemaglutid > dulaglutid = liraglutid > exenatid = lixiszenatid). A csoport egyik legújabb képviselője a tirzepatid, amely a GLP-1-agonista hatás mellett erős GIP-agonista hatással is rendelkezik, aminek következtében modulálja a zsírfelhasználást. A GLP-1-agonisták leggyakrabban gasztrointesztinális panaszokat okoznak, például hányingert, hányást, hasmenést. Ritkán megjelenő mellékhatás lehet a hasnyálmirigy-gyulladás. A klinikai vizsgálatok alapján a GLP-1-agonisták (szemaglutid) használata előnyös lehet szívelégtelenségben, ateroszklerotikus kardiovaszkuláris megbetegedésben és a krónikus vesebetegség progressziójának lassításában (Trujillo és mtsai, 2021).

 

Inzulintól független hatású szerek

Egy egészséges felnőttben a vesében naponta több mint 180 g glükóz filtrálódik, amelynek visszaszívása 90%-ban a vese proximális tubulusaiban elhelyezkedő nátrium-glükóz-kotranszporter-2-n (SGLT-2) keresztül történik meg, a maradék mennyiség az SGLT-1-en keresztül reabszorbeálódik. Normál szénhidrát-anyagcsere esetén a filtrálódott mennyiség maradéktalanul visszaszívásra kerül. Cukorbetegség esetén a magas vércukorszint következtében a filtrálódott glükóz mennyisége meghaladja a vese maximális reabszorptív kapacitását, és a glükóz megjelenik a vizeletben. Az SGLT-gátlók csoportjába tartozó dapagliflozin, ertugliflozin, empagliflozin az SGLT-2 nagy szelektivitású reverzibilis gátlószerei, így csökkentik a vesék maximális reabszorptív kapacitását és a glükóz-reabszorpciót. Az SGLT-2-n a glükóz reabszorpciója nátriummal együtt valósul meg, így az SGLT-2-gátlóknak natriuretikus hatásuk van, továbbá a vizeletben megjelenő glükóz fokozza a vizelet ozmolaritását, ami ozmotikus diurézishez vezet. Ezek következtében az SGLT-2-gátlók csökkentik a vérnyomást. A kiválasztott glükóz energiaveszteséget jelent, ami magyarázza a hatóanyagok testsúlycsökkentő hatását. Ezek mellett az SGLT-2-inhibitorok javítják a β-sejt-funkciót, ami hozzájárulhat a vércukor-csökkentő hatáshoz. Vélhetően ennek a közvetett hatásnak a hátterében a csökkent vércukorszint és ezzel a csökkenő glükotoxicitás áll. Az SGLT-2- gátlók kismértékben emelhetik az LDL-c- és a HDL-c-szintet, valamint csökkentik a trigliceridkoncentrációt a plazmában. Vélhetően az LDL-R számának a csökkenése áll az LDL-c-szint kismértékű emelkedésének a hátterében. Ennek ellenére a klinikai tanulmányokban az SGLT-2-gátlók csökkentették a szívelégtelenség kialakulásának a kockázatát. A legújabb irányelvek az SGLT-2-gátlók használatát javasolják a szívelégtelen betegek részére, hogy csökkentsék a betegség miatti hospitalizációt és mortalitást. Ezek mellet az SGLT-2-gátlók javítják a krónikus vesebetegség progresszióját. Leggyakoribb mellékhatásuk az urogenitális infekciók előfordulásának fokozódása. Enyhe vízhajtó hatásuk miatt ortosztatikus hipotóniát és különösen idősebb betegekben dehidratációt okozhatnak (Garcia-Ropero és mtsai, 2018; Marx és mtsai, 2023; Roddick és mtsai, 2023).