A metformin a biguanid típusú antidiabetikus szerek egyetlen forgalomban lévő képviselője. Szerkezete egy gyógynövény, a kecskeruta vércukorszintcsökkentő anyaga, a guanidinszármazék galegin továbbfejlesztésének eredménye (Rédei és mtsa, 2005).

 

A metformin erősen bázikus tulajdonságú molekula, a 0–14-es pH-tartományban két hidrogénion megkötésére is képes (pKa1: 3,14; pKa2: 13,84; Orgován és mtsa, 2011). Fiziológiás pH-n egyszeresen pozitív töltésű ionként fordul elő, de a gyomorban főként dikationként van jelen. Erősen poláris, hidrofil jellegét mutatja, hogy nemionizált formájának megoszlási hányadosa –0,96, ami az ionizációval még tovább csökken (logD7,4: –4,96) (Avdeef, 2012). Emiatt passzív diffúzióval csak csekély mértékben képes átjutni membránokon. Vékonybélből történő abszorpciójában és különböző szervekbe (máj, vese) történő bejuttatásában plazma–membrán monoamin-transzporter és szerves kationos transzporterek vesznek részt. Orális biohasznosulása kb. 60%. Erősen hidrofil jellege következtében a szervezetben nem metabolizálódik – ezért mellékhatásprofilja is kedvezőbb –, változatlan formában képes ürülni főként a vizelettel (Graham és mtsai, 2011).

 

Az inzulinérzékenyítők másik csoportjának kémiai elnevezése tiazolidindionok, hiszen minden valaha forgalomba került képviselőjük ilyen alapszerkezettel rendelkezik. Összefoglalóan glitazonoknak is hívják őket, utalva nevük közös utótagjára. Mellékhatásaik miatt e csoport több tagját is kivonták a forgalomból, így ténylegesen csak a pioglitazon maradt használatban.

 

A tiazolidindion-gyűrű savas karakterű (pKa ≈ 6,8), fiziológiás pH-n részben ionizált, a negatív töltés eloszlik a három heteroatomon. A savi karakternek fontos szerepe van a molekula hatékonyságában, ugyanis ez utánozza a PPARγ természetes agonistái, a többszörösen telítetlen zsírsavak receptorkötődésben fontos szerepet játszó karboxilátcsoportját. Szerkezet–hatás összefüggések vizsgálata során megállapították, hogy a nitrogén metilcsoporttal történő szubsztitúciója a hatás megszűnésével jár (hiszen így megszűnik a savas funkció), ugyanakkor a tiazolidindion-gyűrű helyettesítése más savi karakterű csoportokkal (pl. tetrazol, α-szubsztituált karbonsavak stb.) lehetséges. A vizsgált származékok közül az α-szubsztituált karbonsavak kiemelkedően potens vércukorszint-csökkentőnek bizonyultak, de nem találtak összefüggést a savi erősség és a hatékonyság között (Dumbare és mtsai, 2017). A pioglitazon amfoter molekula, mert piridingyűrűje révén gyengén bázikus karakterű is, ez a rész fiziológiás pH-n gyakorlatilag töltésmentes. A molekula erősen lipofil elemeinek köszönhetően (két aromás gyűrű, kénatom, etilcsoport) nem oldódik vízben, csak alkoholban, de abban is mérsékelten.