A GLP-1 étkezés után a bélből felszabaduló, eredetileg 37 aminosavból (AS) álló peptid (GLP-1 (1–37)), melyet endopeptidázok az első 6 AS levágásával alakítanak biológiailag aktív formává. Ennek kb. 80%-a az utolsó AS lehasadása után amidálódik, és GLP-1 (7–36) amid formában szekretálódik, míg a maradék GLP-1 (7–37)-ként szabadul fel. Ez a két forma egymással – hatásait és aktivitását tekintve – egyenértékű. A szervezetben azáltal inaktiválódnak, hogy a DPP-4 enzim lehasít az N-terminálisukról két AS-at. Ez az enzim olyan peptideket képes bontani, amelyek N-terminálisán a második AS prolin vagy alanin (Wahl és mtsai, 2003). A DPP-4-gátlók első képviselőjét, a szitaglipint 2006-ban törzskönyvezték, majd néhány éven belül piacra került a hazánkban forgalmazott négy másik DPP-4-gátló is. A DPP-4-gátlók két csoportba oszthatók: peptidomimetikumok, melyek utánozzák az enzim szubsztrátjainak a szerkezetét (vildagliptin, szaxagliptin), illetve nem peptidomimetikumok (szitagliptin, alogliptin, linagliptin). Szerkezetük változatos (6.5.34. ábra), ami azért lehetséges, mert a DPP-4 enzimnek meglehetősen nagy szubsztrátkötő ürege van, amely több részből áll, így különböző szerkezetű molekulák is bele tudnak illeszkedni, más-más részét elfoglalva a kötőzsebnek (Nojima és mtsai, 2016).

 

 

A peptidomimetikumok szerkezete hasonlít a DPP-4 enzim által lehasítandó dipeptidek szerkezetére: megtalálható benne a prolin pirrolidingyűrűje, a peptidkötés (savamid-funkció), illetve ennek karbonil-szénatomjához képest az α-helyzetű aminocsoport, amely a szaxagliptin esetében primer, a vildagliptinben szekunder. Az aminocsoport tercierré alakítása drasztikus hatáscsökkenést eredményez. Mivel a pirrolidingyűrű egy viszonylag szűk zsebbe (S1) illeszkedik, szubsztituálása csak kis méretű csoportokkal lehetséges (pl. fluor, acetilén, ciano stb.). Cianocsoport bevitele a hatást jelentősen megnöveli, ugyanis az enzim aktív centrumában pontosan abban a pozícióban tud elhelyezkedni, mint a valódi szubsztrát hasítandó kötése, és így reverzibilis kovalens kötést hoz létre a katalitikus szerinnel (Ser630) (6.5.35. ábra). A molekula másik felén viszont előnyös egy S2 zsebbe illeszkedő, nagy térkitöltésű csoport bevitele – ez a vildagliptinben és szaxagliptinben az adamantán –, mert ez növeli stabilitásukat. Szintén a stabilitás növelését és mellette az aktivitás fokozódását is okozza a pirrolidingyűrűhöz kondenzált ciklopropilgyűrű (szaxagliptin) (Monika és mtsai, 2009). A már említett reverzibilis kovalens kötésen kívül a másik kulcsfontosságú kölcsönhatás az enzimmel az S2 zsebben a protonált aminocsoport és az enzim egy negatív töltésű része között jön létre (Glu205 és Glu206), ez a kölcsönhatás minden DPP-4-gátló esetében kialakul. Ezeken felül még a karbonilcsoport is létrehoz hidrogénkötést egy aszparaginnal, a vildagliptin adamantángyűrűjén lévő hidroxilcsoport pedig egy vízmolekulán keresztül hisztidinhez és szerinhez kapcsolódik (Nabeno és mtsai, 2013). A szaxagliptin is ehhez nagyon hasonló módon foglalja el az enzim aktív helyét azzal a különbséggel, hogy a pirrolidinhez kondenzált ciklopropilcsoport még egy további, hidrofób kölcsönhatást tud kialakítani az S1 zseb tirozinjával, ami részben megmagyarázza a két peptidomimetikum közötti kb. ötszörös hatáserősségbeli különbséget a szaxagliptin javára.

 

A nem peptidomimetikum-inhibitorok egyike sem alakít ki kovalens kötést a DPP-4 enzimmel, és mindegyikben található egy aromás gyűrű, amely az S1 kötőzsebbe illeszkedik (Monika és mtsai, 2009). A szitagliptin β-aminosav, a trifluorfenil-szubsztituált β-alanin amidja, melyben az amid-nitrogén egy szubsztituált triazolopiperazin-gyűrű tagja. Receptorkötődése eltér a peptidomimetikumokétól abban, hogy az S1 zsebet a trifluorfenil-csoport foglalja el, ugyanakkor a triazolopiperazin-gyűrű a trifluormetil-szubsztituensével az S2 zseb egy nyúlványába illeszkedik be. A protonált aminocsoport ionos kölcsönhatása az enzim negatív töltésű részével természetesen itt is megtalálható. A linagliptin és alogliptin receptorkötődésükben hasonlítanak egymásra, és szerkezetükben is fellelhetők közös elemek. Receptorkötődésükben új, hogy az S1 és S2 kötőhelyen kívül még egy S1’-vel jelzett kötőhelyet is elfoglalnak az uracil/xantingyűrűk révén, sőt a linagliptin még egy S2’-vel jelölt zsebrészbe is benyúlik a kinazolingyűrűjével. Részben ez utóbbi kölcsönhatással magyarázzák a linagliptin alogliptinhez képest mintegy 8-szorosra növekedett hatékonyságát (Nabeno és mtsai, 2013).