MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.5.4.3.4. Inzulintól független hatású szerek – SGLT-2-gátlók
Az elsőként felfedezett SGLT-gátló az almafa gyökerének kérgében előforduló O-glikozid, a florizin volt, amely bár képes a vércukorszint csökkentésére, gyógyszerként mégsem alkalmazható. Ennek egyik oka, hogy nem szelektív gátlószer, így az SGLT-1-receptorokhoz is kötődik, ami kellemetlen gasztrointesztinális mellékhatásokat okoz. Másrészt, mivel a molekulában a glikozidos kötés oxigénen keresztül jön létre (O-glikozid), orális alkalmazáskor a belekben található β-glükozidáz enzim gyorsan elbontja (Manoj és mtsai, 2020). A florizin mint vezérmolekula szerkezetének továbbfejlesztésével jöttek létre a manapság forgalomban lévő SGLT-2-gátlók (6.5.36. ábra A). Szerkezetileg mind úgynevezett C-glikozidok, tehát formálisan a glikozid szénhidrátrészének glikozidos hidroxilcsoportjából és az aglikonrész egy szénatomhoz kapcsolódó hidrogénjéből vízkilépéssel keletkező vegyületek.
Az SGLT-2-gátlók általános szerkezete a 6.5.36. ábrán (A) látható. A szénhidrátrész minden esetben glükózmolekula, amely alapvető fontosságú a receptorkötődéshez. Ennek megváltoztatása gyakran a hatás csökkenéséhez vezet, de kismértékű módosítások lehetségesek. A glükóz tetrahidropirán-gyűrűjében lévő oxigén cseréje kénatomra a gátló hatás fokozódását eredményezi, ugyanakkor az 5-ös helyzetű hidroxi-metilén-csoport cseréje metiltiocsoportra (szotagliflozin) növeli a szelektivitást az SGLT-2 receptor irányába, viszont nagy térkitöltésű csoporttal való helyettesítése hatásvesztéssel jár. A glükózrészben egy belső ciklizáció a 2-es és 6-os helyzetű szénatomon keresztül (ertugliflozin) fokozza mind a gátló hatást, mind pedig a szelektivitást az SGLT-2 receptor felé. Az agliko rész centrális gyűrűjének 4-es helyzetében lévő R1-szubsztituens jelentősen befolyásolja a hatékonyságot és a szelektivitást. Bevált helyettesítők a lipofil tulajdonságú halogén (főként klór) és a metilcsoport, ennél nagyobb térkitöltésű és hidrofil csoportok (pl. hidroxil) a hatás csökkenését eredményezik. Bár a nálunk forgalomban lévő szerek esetében erre nincs példa, de a központi gyűrű 6-os helyzetében (R2-csoport) gyenge elektronküldő szubsztituensek fokozzák a hatást. Ebből a szempontból a metoxi-, illetve hidroxilcsoport bevezetése bizonyult legeredményesebbnek. Az aglikonrész két aromás gyűrűje mindig egy szénatomon keresztül kapcsolódik egymáshoz, közvetlen kapcsolódás, illetve hosszabb összekötő lánc esetén a hatás drámaian lecsökken. A perifériás gyűrű nem feltétlenül kell, hogy benzol legyen – bár ez fordul elő a nálunk forgalomban lévő szereknél –, helyettesíthető más aromás gyűrűvel, például tiofénnel. A perifériás gyűrű R3-szubsztitúciója jelentősen befolyásolja a hatékonyságot. A legnagyobb aktivitás egy lipofil, erősen elektronszívó szubsztituens (pl. halogén) vagy egy gyenge elektronküldő csoport (etoxi) behelyezésével érhető el (Manoj és mtsai, 2020, Mazákné, 2021). Etoxicsoport található a már említett ertugliflozin és a dapagliflozin molekulákban, míg az empagliflozin esetében az étercsoport oxigénjéhez egy tetrahidrofurán-gyűrű kapcsolódik (6.5.36. ábra A).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_5200/#m1334kgyke_5200 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_5200/#m1334kgyke_5200)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_5200/#m1334kgyke_5200)
6.5.36. ábra. A Magyarországon forgalomban lévő SGLT-2-gátlók szerkezete (A) és az SGLT-2 gátlók általános szerkezete (B)
Forrás: saját szerkesztés
A forgalomban lévő SGLT-2-gátlók lipofil vegyületek, kevéssé vagy rosszul oldódnak vízben, és egyikük sem ionizálható a fiziológiás pH-tartományban. Metabolizmusuk fő útvonala a glükuronidképzés, de néhányuknál előfordul az aromás gyűrűket összekötő metiléncsoporton vagy aromás gyűrűn történő oxidáció is (Manoj és mtsai, 2020).
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
