Ahogy a 6.5.4.3.3. alfejezetben bemutattuk, a GLP-1 és amidjának hidrolizisét a DPP-4 enzim végzi. Kutatások igazolták, hogy a GLP-1 kötődésében az N-terminális 7. (láncvégi His), valamint a 10., 12., 13. és 15. aminosavaknak van kiemelt jelentősége (6.5.37. ábra), míg a 28-as és 29-es AS-ak a receptor által felismert konformáció kialakításban játszanak szerepet (Adelhorst és mtsai, 1994). Terápiás célra tehát olyan peptideket kellett kifejleszteni, melyek kötődnek a GLP-1-receptorhoz, ugyanakkor ellenállnak a DPP-4 hasításának, tehát hosszabb az életidejük.

 

A GLP-1-hez AS-összetételükben nagyfokú hasonlóságot mutató humán GLP-1-analógok esetében a hatástartam növelését az albuminkötődés fokozásával oldották meg. Ennek egyik módja, ha zsírsavat kapcsolnak a peptidhez, amely nagy affinitással tud kapcsolódni a szérumalbuminhoz (ezt a módszert korábban már használták inzulin hatástartamának megnyújtására is, lásd 6.5.4.2. fejezet), emellett a szubkután abszorpciót is késlelteti. Az albuminhoz kötött formát sem a DPP-4 enzim nem tudja elbontani, sem a vesén keresztül nem képes filtrálódni. Az első, ezen az elven „működő” gyógyszermolekula a liraglutid volt. Ez a GLP-1-től mindössze egyetlen AS-ban tér el: egy lizint cseréltek argininra annak érdekében, hogy csak egy lizin maradjon a molekulában, amelyhez egy glutaminsav-összekötőn keresztül egy 16 szénatomos zsírsavláncot csatoltak (6.5.37. ábra). A receptorkötődésben fontos szerepet játszó N-terminális aminosavak így érintetlenek maradtak. A glutaminsav-összekötőre azért volt szükség, hogy szervezetben lejátszódó ionizációjánál fogva ellensúlyozza a lipofil zsírsavlánc oldékonyságcsökkentő hatását (Knudsen, 2019). A liraglutidot így napi egyszer elég adagolni. A szemaglutid szerkezeti felépítésében nagyon hasonlít a liraglutidra. A GLP-1-peptidvázon a 34-es Lys–Arg cserén kívül még az N-terminális második Ala-t is lecserélték egy nem fehérjealkotó aminosavra, az alfa-amino-izovajsavra, ami egyrészt ellenállóvá tette a DPP-4 enzimmel szemben, ugyanakkor növelte a receptoraffinitását. A stabil, de reverzibilis albuminhoz való kötődés elősegítésére itt 18 szénatomos dikarbonsavat kapcsoltak glutamáton és egy hidrofil oligo-etilénglikol összekötőn keresztül a 26-os lizinhez (Knudsen és Lau, 2019). A liraglutidhoz képest jobb albuminkötődés és enzimrezisztencia nagyban megnövelte a szemaglutid féléletidejét (kb. 168 óra), ami hosszú hatástartamú, heti egyszeri adagolású gyógyszermolekulát eredményezett. A dulaglutid sokkal nagyobb méretű molekula, mint az eddig tárgyalt GLP-1-analógok (~59 kDa, míg az eddigiek 4-5 kDa). Két, egymással azonos, de egymástól szeparált, három AS-ban módosított GLP-1-peptidet tartalmaz, melyek egy 16 AS-ból álló összekötő (linker) peptidláncon keresztül a humán immunglobulin G4 (IgG4) nehéz láncának fragmenséhez (Fc) kapcsolódnak. A két láncot két diszulfidhíd köti össze az IgG4-Fc-részen, illetve ugyanezen belül még négy intramolekuláris diszulfidhíd is megtalálható (6.5.37. ábra). A GLP-1-részen az N-terminális második aminosav glicinre cserélésével ez a peptid is ellenáll a DPP-4 enzim hasításának, ugyanakkor nagy molekulaméreténél fogva nem tud vesén keresztül ürülni. Ezek eredményeképpen egy újabb hosszú hatástartamú, heti egyszeri adagolású GLP-1-analógot sikerült létrehozni (Naver és mtsai, 2014). A legújabb hosszú hatástartamú, heti egyszeri adagolású és duális hatású GLP-1-analóg tirzepatid 39 AS-ból áll, és N-terminálisának utolsó 11 AS-a megegyezik az exendin-4-ével. A peptidlánc közepéhez a szemaglutidnál már ismertetett módon egy 18 szénatomos dikarbonsavat kapcsoltak az albuminhoz való kötődés elősegítésére (Zhao és mtsai, 2022).