Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia


6.5.6.1. Kalcium- és csontanyagcserére ható szerek farmakológiája

A csontok átépülése alapvető fontosságú ahhoz, hogy a különböző erőhatásoknak kitett csontokban ne alakuljon ki „anyagfáradás” és törések. A folyamatban alapvető szerepe van a csontbontó oszteoklasztoknak, amelyek megjelenésük után különböző enzimek segítségével elvégzik a csont reszorpciót. Ezt követően az oszteoblasztok rakják le az új csontmátrixot, amely később mineralizálódni fog. Amennyiben a csontbontó/csontfelépítő folyamatok egyensúlya a csontbontás irányába tolódik, oszteoporózis alakul ki, míg a túlzott csontépítés oszteopetrózishoz vezet. A szervezeteben a kalcium 98%-a a csontokban található. A csontokban lévő kalcium amellett, hogy elengedhetetlen a csontok szilárdságához, kalciumraktárként is működik.
A csontanyagcserében kulcsfontosságú szerepe van a mellékpajzsmirigyben termelődő parathormonnak (PTH), a pajzsmirigy parafollikuláris sejtjei által termelt kalcitoninnak és a D-vitaminnak. A PTH-elválasztás legfontosabb fiziológiás szabályozója az extracelluláris kalciumszint. A mellékpajzsmirigyben található kalciumszenzitív proteázok képesek a PTH hasítására, ezzel szabályozva a PTH-termelést. Ezek mellett a sejteken található kalciumszenzorok szabályozzák a PTH termelését és elválasztását. A csökkenő kalciumkoncentráció serkenti, a növekvő csökkenti a PTH elválasztást. A mellékpajzsmirigyben található D-vitamin-receptorokon keresztül a D-vitamin képes csökkenteni PTH felszabadulását. Az PTH fokozza az oszteoklasztok aktivitását az oszteoblasztokon keresztül. A PTH aktiválja az oszteoblasztokat és fokozza a RANKL- (receptoraktivátor nukleáris faktor-kappa) termelést. A RANKL fokozza az éretlen oszteokalsztok érését és az érett alakok aktivitását. A PTH serkenti az aktív D-vitamin szintézisét a vesében. 1932-ben Selye János fedezte fel, hogy kis dózisú intermittáló PTH serkenti a csontképzést és a csontvédő oszteoprotegerin termelődését. A kalcitonin-termelést az emelkedő szérum Ca2+-szint fokozza. A csontanyagcsere szempontjából a legfontosabb, hogy hatásásra csökken az oszteoklasztok aktivitása és a szérum Ca2+-koncentrációja. Továbbá csökkenti a vesében a kalcium- és a foszfát-reabszorpciót (Gyires és mtsai, 2020).
 
A csontanyagcserét befolyásoló szerek
A csontritkulás kezelésében bázisterápiára a megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel szolgál. A 6.5.43. ábrán a terápiában használt szerek hatásást mutatjuk be.
 
6.5.43. ábra. A csontanyagcserére ható gyógyszerek támadáspontja
Forrás: saját szerkesztés
 
Antireszorptív szerek
Biszfoszfonátok
A biszfoszfonátok közös tulajdonsága, hogy gátolják az oszteoklasztok aktiválódását és ezzel csökkentik a csontreszorpciót. A nitrogént nem tartalmazó biszfoszfonátokból (klodronát) a sejtekben citotoxikus ATP-analógok keletkeznek, amelyek az oszteoklasztok apoptózisát indukálják. A nitrogéntartalmú biszfoszfonátok (alendronát, ibandronát, rizendronát és zelodronát) hatásukat a farnezil-pirofoszfát-szintáz gátlásával fejtik ki, amely a mevalonát-útvonal egyik esszenciális enzime. Ennek következtében csökken bizonyos GTP-ázok prenilációja, és végső soron az oszteoklasztok nem lesznek képesek kötődni a csontok felszínéhez. Orális alkalmazás esetén kifejezetten rosszul szívódnak fel. A szervezetbe felszívódott gyógyszer rövid idő alatt kötődik a csontszövethez (hidroxiapatithoz). A csontokból csontreszorpcióval ürülnek ki, így a biológiai felezési idejük években mérhető. A csontritkulás kezelésére a leggyakrabban alkalmazott szerek. Ezek mellett hatékonyak malignus folyamatok indukálta hiperkalcémia és a Paget-kór kezelésére. A biszfoszfonátok ritka, de súlyos mellékhatása a csontnekrózis. Gyakori mellékhatásuk a gyomor- és nyálkahártya-irritáció (Li és mtsai, 2020).
 
Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok/ösztrogének
Jelenlegi ismereteink szerint a korral járó csontritkulás középpontjában az ösztrogénhiány áll. Az ösztrogénhiány hatására kezdetben fokozódik a csontreszorpció, később a kalciumfelszívódás csökken és fokozódik a kalcium ürülése. Az alacsony kalciumszint szekunder paratireózishoz vezet. A szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) egyes szövetekben agonistaként, máshol antagonistakánt hatnak. A csontszövetben a raloxifén ösztrogénként hat. Hatásást génexpressziós szinten fejti ki. Fokozza a csontépítéshez szükséges és csökkenti a csontreszorpcióban szerepet játszó citokinek szekrécióját. Fontos, hogy jelentősen csökkenti az invazív emlőtumorok előfordulását. Mellékhatása, hogy fokozza a tromboembóliás rizikót (Barrett-Connor és mtsai, 2006).
A tibolon három metabolitja közül kettőnek ösztrogén, egynek pedig progesztogén és androgén hatása van. Csökkenti a posztmenopauzális ösztrogén tüneteit. A csontokra gyakorolt hatása, hogy csökkenti az ösztrogénhiány okozta csontvesztést. A tibolon emeli a stroke előfordulását, ezért 60 éves kor felett ezt figyelembe kell venni. (Yuk és mtsai, 2023).
 
Denoszumab
A denoszumab humán monoklonális anti-RANKL antitest, amely gátolja a RANKL kötödését a RANK-hoz, így csökkenti az oszteoklasztok aktiválódását és a csontreszorpciót. Hatása reverzibilis, hat hónap után a denoszumab többnyire kiürül a szervezetből, és a csontreszorpció visszatér az kezelés előtti értékre (Cummings és mtsai, 2009).
 
Anabolikus szerek
A romosozumab humanizált monoklonális antitest, amely megköti a szklerosztint. A szklerosztint az érett oszteociták termelik, fontos szerepet játszik a csontrendszer homeosztázisában, mivel gátolja a csontképzést és fokozza a csontreszorpciót. A romosozumab szklerosztin gátlásával serkenti az oszteoblasztok csontmátrix-termelését és az oszteoprogenitor-sejtek proliferációját. Továbbá módosítja az oszteokalsztok mediátorainak expresszióját, így csökkenti a csontbontást is (Vasiliadis mtsai, 2022; Cosman és mtsai, 2016)
A terpiparatide az endogén PTH 1–34 aktív fragmense. Ahogy azt fentebb írtuk, kiváltja az intermittáló PTH csontképzést elősegítő hatásást. A teriparatid napi egyszeri adagolás mellett csökkenti a RANKL és emeli oszteoprotegerin szintjét, ezzel növeli az oszteoblasztok aktivitását és fokozza a csontképzést. A teriparatid növeli a csonttömeget, és jelentősen csökkenti a csonttörés kockázatát. Hatásos menopauza után kialakuló csontritkulásban, férfiaknál kialakuló és glükokortikoid-kezelés hatására létrejövő oszteoporózisban (Minisola és mtsai, 2019).

Gyógyszerkémia

Tartalomjegyzék


Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave