Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.5.6.2. A kalcium- és csont-anyagcserére ható szerek kémiája

Régóta ismert, hogy a mosóporokban használt pirofoszfát megakadályozza a kalcium-foszfátok és -karbonátok kicsapódását. E megfigyelésből származnak a biszfoszfonátok, amikor is a pirofoszfát-összekötő oxigént egy szénatommal helyettesítik. A biszfoszfonátokat először a 19. század végén szintetizálták, de ekkor még kizárólag ipari célokra alkalmazták őket. A P–C–P gerincű molekulák rendkívül stabilak, ellenállnak az enzimatikus és kémiai lebontásnak, valamint képesek fémionokkal kelátképzésre. E tulajdonságok miatt a biszfoszfonátokat főként vízlágyítóként, korróziógátlóként, valamint mosószerek adalékaként használták.

A gyógyászati felhasználásuk gondolata az 1960-as években merült fel, amikor Herbert Fleisch és munkatársai felfedezték, hogy ezek a vegyületek gátolják a hidroxiapatit oldódását és a kalcium felszabadulását a csontból. Az első állatkísérletek azt mutatták, hogy a biszfoszfonátok képesek gátolni a csontreszorpciót anélkül, hogy a csontképzést súlyosan befolyásolnák (Fleisch, 1998; 2002; Hosking és mtsai, 1990; Widler és mtsai, 2002). Az első klinikailag alkalmazott biszfoszfonát az etidronát (1970) volt, amelyet hamarosan követett a klodronát (6.5.44. ábra), amely különösen hatékonynak bizonyult a tumoros hiperkalcémia és csontáttétek kezelésében, azonban ezen első generációs szerek számos káros mellékhatással is rendelkeztek.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5279/#m1334kgyke_5279 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5279/#m1334kgyke_5279)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5279/#m1334kgyke_5279)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.5.44. ábra. A pirofoszfát és az első generációs biszfoszfonátok kapcsolata

Forrás: saját szerkesztés

A 1980-as évektől kezdve megjelentek az ún. N-tartalmú biszfoszfonátok (második és harmadik generációs szerek), mint például a pamidronát (1971), az alendronát (1978), a rizedronát (1984), az ibandronát (1986), vagy a zolendronát (1986) (Roelofs, 2006), melyekben a központi szénatomhoz a hidroxilcsoporton kívül egy két vagy három szénatomos összekötő láncon keresztül egy bázikus jellegű aminocsoport kapcsolódik, és melyek jelentősen hatékonyabbnak bizonyultak (6.5.45. ábra; Hudson és mtsai, 2012).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5283/#m1334kgyke_5283 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5283/#m1334kgyke_5283)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5283/#m1334kgyke_5283)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.5.45. ábra. Második és harmadik generációs biszfoszfonátok

Forrás: saját szerkesztés

Ezek a szerek a mevalonát-útvonal gátlása révén akadályozzák az oszteoklasztok működését, elősegítve apoptózisukat. A modern biszfoszfonátok kedvezőbb farmakodinámiás tulajdonságokkal és hosszabb hatástartammal rendelkeznek (Zhang és mtsai, 2023). A vegyületek vízoldékonyságát a legtöbb esetben Na-sójuk képzésével lehet jelentősen növelni.

Kémiai szerkezet és hatásmechanizmus

A biszfoszfonátok közös szerkezeti jellemzője a központi P–C–P híd, amely a természetes pirofoszfát-analógja. Ez a stabil kötés lehetővé teszi, hogy a molekula ellenálljon az enzimes lebontásnak, és hosszú ideig megmaradjon a csontfelszínen. A molekula két foszfonátcsoportja erősen kötődik a kalciumhoz, így a biszfoszfonátok szelektíven halmozódnak fel az aktív csontremodellációs helyeken. A hatás szempontjából a foszforatomokat összekötő szénen a hidroxilcsoport megléte elengedhetetlen a hatáshoz.

A hatásmechanizmus szempontjából két fő csoportot különböztetünk meg:

Nem N-tartalmú biszfoszfonátok (etidronát, klodronát): ATP-analógokat képeznek az oszteoklasztokban, amelyek gátolják az intracelluláris energiatermelést, sejthalált indukálva.

N-tartalmú biszfoszfonátok (pl. pamidronát, rizedronát): a farnezil-pirofoszfát-szintáz (FPPS) enzim gátlásával megakadályozzák a kis GTP-kötő fehérjék prenilációját, ami oszteoklaszt-apoptózishoz vezet (Roelofs, 2006). Ezeknél a vegyületeknél a centrális szénatom és a bázikus nitrogén közötti szénlánc optimális hossza három szénatom-távolság. Általánosságban elmondható továbbá, hogy a heterogyűrűbe foglalt nitrogénatomot tartalmazó származékok kedvezőbb aktivitással rendelkeznek.

A biszfoszfonátok napjainkban is az első vonalbeli terápiát jelentik számos csontanyagcsere-betegség kezelésében, de új terápiás lehetőségek – RANKL-gátlók (pl. a denosumab monoklonális antitest, amely a RANK-ligandumhoz kötődve gátolja az oszteoklasztok aktivációját és érését), valamint parathormon-analóg (pl. teriparatid, amely a humán parathormon (PTH 1–34) aktív fragmense, és amely alacsony dózisokban csontképző (anabolikus) hatású) szerek is elérhetővé váltak (lásd 6.5.6.1. fejezet).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero