MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
A gyulladás része a szervezet védekező mechanizmusának. A gyulladás kiváltó oka exogén (pl. hő, kémiai anyagok, baktériumok, vírusok, gombák) és endogén (pl. idegizgalom, anyagcserezavarok, allergia) eredetű is lehet. A gyulladásos folyamatban az immunrendszer felismeri és eltávolítja a káros és a szervezeten kívülről érkező stimulusokat, hogy megkezdhesse a gyógyulási folyamatot. Két, egymástól jól megkülönböztethető, de funkcionálisan együttműködő része a veleszületett és a szerzett immunitás (6.6.1. ábra).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_5398/#m1334kgyke_5398 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_5398/#m1334kgyke_5398)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_5398/#m1334kgyke_5398)
6.6.1. ábra. Az immunválasz két fő eleme és az abban résztvevő sejtek felsorolása
Megjegyzés: NK: natural killer cell = természetes ölősejt.
Az immunrendszer minden antigén természetű testidegen behatásra reagál, legyen az mikrobiális fertőzés, daganatos sejtosztódás, hiperszenzitivitás, avagy ezek terápiája. A terápiás folyamatokra reagálva ugyanazok a sejtes elemek vesznek részt az immunrendszer részéről, mint például mikrobiális fertőzéskor, antibiotikus terápia hiányában. Ezek a sejtes elemek az (a) antigént prezentáló sejtek (makrofágok, dendritikus és B-sejtek), (b) a természetes ölő („killer”) sejtek, (c) a citotoxikus (Tc) és segítő, azaz helper (Th) T-sejtek, valamint (d) az ellenanyag-termelő B sejtek és a hízósejtek (6.6.1. ábra). A fent felsorolt sejtek azok, amelyek fejlődéséről, bonyolult génátrendeződési receptorérési és aktivációs folyamatairól sokszor olvashatunk az immunológiai tankönyvekben. Noha gyakran élesen elválaszthatóként kezeljük a természetes és adaptív immunrendszert, ezeket valójában szétválasztani szinte lehetetlen. A „két” immunrendszer sejtes és humorális elemei ugyanis egymásra folyamatosan hatást gyakorolnak, és az immunrendszert – és ezért a szervezeti – homeosztázist fenntartó egységes rendszert alkotnak (Abbas és mtsai, 2023).
Az antigén természetű testidegen behatás eredményeképpen termelődő ellenanyag-molekulák nagy része az úgynevezett immunglobulin (Ig) fehérjecsalád tagja. Feladatuk, hogy specifikusan az adott antigénhez kapcsolódva olyan folyamatokat indítsanak el, amelyek az antigén hatástalanításához vezetnek. Minden egyes ellenanyag egy idegen molekula egyedi részét (epitóp) ismeri fel és kötődik hozzá. Az ellenanyagok alapváza egy monomer, de az ellenanyagok lehetnek monomer, dimer, trimer, tetramer, pentamer formában is. A monomer egy „Y” alakú molekula, amely két egyforma nehéz láncból és két egyforma könnyű láncból áll. Az egyes láncokat egymással diszulfidhidak kötik össze. Az ellenanyagok egyszerűsített szerkezetét a 6.6.2. ábra mutatja be.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_5404/#m1334kgyke_5404 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_5404/#m1334kgyke_5404)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_5404/#m1334kgyke_5404)
6.6.2. ábra. Az ellenanyagok egyszerűsített szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
Az „Y” ágainak végeit Fab-régiónak hívják, ami a nehéz és a könnyű lánc egy-egy variábilis és konstans doménjéből áll, és ezek együttesen alkotják az antigénkötő helyet. Míg az ellenanyag Fab-régiója az antigén (patogénen vagy saját sejten lévő fehérje) felismeréséért felelős, addig az Fc-régió az Fc-specifikus receptorokhoz (FcR) kötődik az immunológiai effektorsejtek (pl. makrofágok, NK sejtek) felszínén.
Míg a makrofágok és a dendritikus sejtek fagocitáló, illetve antigénemésztő képességük eredményeként antigénprezentáló funkcióra képesek, a makrofágok, a felszínükön található Fc-receptor révén felismerve a B-sejtek által termel ellenanyagok Fc-régióját, az antigénre specifikus ölő- („killer”) sejtként is működnek. Az ellenanyag Fc-régiójának a makrofág Fc-receptorához kötődése a makrofágok igen hatékony, baktériumpusztító „killer” sejtté történő differenciálódását indítja meg. Mindezen funkciói közben a makrofág különféle citokineket is termel, melyek befolyásolják a környezetükben lévő, illetve a makrofágokkal kapcsolatba lépő immunsejtek mozgását, aktiválódását, differenciálódását. Mivel a makrofágok altípusai gyulladásgátló és szöveti regenerálódást elősegítő sejtként is funkcionálhatnak, a termelődő citokinek, azok kombinációi és változatos koncentrációi tovább bonyolítják az immunrendszer terápiában betöltött szerepének megértését.
A szervezet igen nagyszámú ellenanyag szintetizálására képes. Ellenanyagok azonban terápiás célzattal is előállíthatók. A gyógyszerként alkalmazott ellenanyagok ún. monoklonális ellenanyagok. (Az ellenanyag-molekulák egyetlen B-limfocitaklón termékei.) A kezdeti terápiás ellenanyagok (antitestek) rágcsáló- (pl. egér) antitestek voltak, és a gyógyításban kudarchoz vezettek. A kiméra ellenanyagok esetén a rágcsáló ellenanyag variábilis régióját (a célmolekulát felismerő régiót) egyesítették a humán konstans (Fc) régióval. Humanizált ellenanyagokhoz akkor jutunk, ha a rágcsáló-ellenanyagból „átvisszük” a hipervariábilis domént a humán ellenanyagba. A humán ellenanyag esetén az ellenanyag-molekula minden egysége, a Fab és az Fc, teljes mértékben emberi genetikai szekvenciákból származik. A különböző típusú ellenanyagok megkülönböztetésére nemzetközileg elfogadott nevezéktant használ a szakirodalom (6.6.1. táblázat). A terület iránt érdeklődő olvasó számára jó összefoglalót biztosít Walsh G. munkája (Walsh, 2007).
A fentiek alapján a terápiában használt ellenanyagok képesek „killer” funkciót indukálni azok ellen a sejtek ellen, amelyek felszínén az ellenanyagok megtapadnak. Azaz a B-sejtek által termelt immunglobulinok, amelyek a baktériumot ellenanyaggal vonják be (opszonizáció), a makrofágokat nem a mintázatfelismerő, hanem az Fc-receptoraikon keresztül aktiválják, szoros kapcsolatot kialakítva ezzel a „természetes” immunrendszerbe tartozó makrofágfunkció és a B-sejtes adaptív immunválasz között (antibody dependent cell cytotoxity = ADCC-reakció).
6.6.1. táblázat. Monoklonális ellenanyag (mab) gyógyszerek elnevezése
|
Ellenanyag típusa
|
Nemzetközi nevezéktan
|
Reprezentatív példa
|
|
Kiméra
|
-xi-
|
Infliximab, Rituximab
|
|
Humanizált
|
-zu-
|
Rizankizumab, Trastuzumab,
|
|
Humán
|
-u-
|
Belimumab, Golimumab
|
Az immunrendszer egyéb betegségek esetén is fontos szerepet tölt be. Az autoimmun betegségek, mint például az ismeretlen eredetű krónikus sokízületi gyulladás (rheumatoid arthritis) vagy a fekélyes vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa), az immunrendszer szabályozásában fellépő szabályozási zavar következményei, melyek a saját szervek, szövetek roncsolását eredményezik. Azokban az esetekben, amikor az autoimmun betegségekben termelődik saját sejtek molekuláit felismerő ellenanyag, akkor például az ADCC-reakció ugyanúgy kialakulhat, károsítva ezzel a saját szöveteket, fájdalmat és működésképtelenséget eredményezve. Ezek a betegségek gyakran fájdalmas tünetek formájában jelentkeznek. A betegség előrehaladtával és kezelés hiányában maradandó károsodásokat okozhatnak. Időbeli lefolyásuk alapján akut és krónikus gyulladásos folyamtokra oszthatók.
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
