Egy nem szelektív gyógyszer farmakodinámiai profilja egyaránt eredményezhet kedvező és nemkívánatos hatásokat. Éppen ezért a gyógyszer–célpont kölcsönhatások profilozása kulcsfontosságú a gyógyszerkutatásban, mivel lehetővé teszi a terápiás hatékonyság maximalizálását, miközben csökkenti a nem kívánt mellékhatásokat. Ez magában foglalja mind a betegség okainak vizsgálatára irányuló kísérleteket, mind a potenciális kezelések állatokon történő tesztelését és minden egyéb kapcsolódó folyamatot.

 

A preklinikai vizsgálatokból származó adatoknak pontosnak, megbízhatónak és a célpopulációhoz legjobban illeszkedő, összehasonlítható modell alapján generáltnak kell lenniük. Ez általában azt jelenti, hogy a gyógyszerjelöltet szigorú vizsgálati sorozatnak kell alávetni in silico, in vitro, ex vivo és in vivo modellekben, a célzott terápiás indikáció és a szabályozási követelmények figyelembevételével. A preklinikai fázis befejezéséhez mérsékelt időre (1–4 év) van szükség, és egy fejlesztési ciklus teljes ideje nagyjából 10–18 év (2.2.2. táblázat)

 

 

Az in silico kifejezés azt a folyamatot írja le, amelynek során számítógépes technikák segítségével azonosítják és tervezik meg a potenciális gyógyszerjelölteket. Ez a stratégia további molekuláris modellezési eszközöket, valamint számítógépes segédlettel végzett gyógyszertervezési (computer-aided drug design: CADD) módszereket alkalmaz, például virtuális ligandumszűrést és profilozást, szerkezeti előrejelzést és optimalizálást. Mivel jelentősen csökkenti a terápiás jelöltek megtalálásához és fejlesztéséhez szükséges időt és erőforrásokat, az in silico technikák a korszerű gyógyszerkutatás alapvető elemei lettek. Az in silico kutatás számos okból kulcsfontosságú a gyógyszerfejlesztési folyamatban. A molekuláris dokkolással végzett ligandumszűrés során rövid idő alatt számos gyógyszerjelölt kötődési módja vizsgálható atomi szinten, emellett a célmolekulához való kötődés erőssége is jellemezhető. A gyógyszerfejlesztés korai szakaszaiban az in silico megközelítések a toxicitás előrejelzésében, a folyamat optimalizálásában és a potenciális vegyületek felfedezésében is segítenek, végső soron időt és pénzt takarítva meg. Bár fontosak, az in silico technikák nem helyettesíthetik az in vitro és in vivo eljárásokat. Az in silico módszereket tehát a hagyományos kísérleti módszerekkel kombinálva alkalmazzák a gyógyszerfelfedezés folyamatának hatékonyságának maximalizálása érdekében.

Összességében az in silico módszerek lehetővé teszik nagyszámú vegyület gyors és hatékony szűrését, így idő- és költséghatékony megoldást jelentenek a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában.

 

Az in vitro esszék a gyógyszerek alapvető hatásainak értékelésére szolgálnak, és egyszerűek, gyorsak, valamint költséghatékonyak. A mérések során fehérjéket, primer sejteket, speciális sejtvonalakat, szöveteket, vérsejteket, szervkultúrákat vizsgálnak.

 

Az ex vivo vizsgálatok lehetőséget biztosítanak adott betegségek modellezésére (pl. szív- és érrendszer) vagy sejttípusok (pl. daganatsejtek) funkcionális válaszreakcióinak meghatározására egy adott kezelés hatására. Ennek során például betegekből származó szövetet nyernek ki (pl. tumor) és optimális, a természetes állapotot utánzó laboratóriumi körülmények között tartják fenn. Manapság a preklinikai vizsgálatok során az ex vivo gyógyszervizsgálat olyan értékes folyamatot képvisel, amely megbízható eredményeket szolgáltat egy adott gyógyszer (általában klinikai vizsgálatokban tesztelt gyógyszer) interakcióira biológiai célpontokkal, valamint értékeli a gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát toxikus hatások és mellékhatások szempontjából.

A preklinikai gyakorlatban számos különféle állatfajt használnak a kísérletekben, a legnépszerűbb állatmodellek az egerek és a patkányok, de tengerimalac, hörcsög, nyúl, macska, kutya, majom is szolgálhat kísérleti állatként. Az állatmodell kiválasztása előtt figyelembe kell venni a betegség kórélettani mechanizmusait, az anyagcsere-útvonalakat vagy a célszervet, a vonatkozó szabályozási irányelveket, a gyógyszertermék követelményeit, valamint a pénzügyi szempontokat. Az állatkísérletek elvégzéséhez megfelelő kutatási protokoll szükséges, melyet etikai bizottságok bírálnak el annak érdekében, hogy elkerüljék a kísérleti állatok szükségtelen felhasználását. Ellentétben az in vitro tesztekkel, az in vivo mechanizmus- és betegségmodellek nem biztosítanak túl nagy kontrollt a kísérleti paraméterek felett, mivel az állatok között eltérések lehetnek. Ennek ellenére a rágcsálómodellek még mindig hasznosak az alapvető kinetikai, hatástani információk és a toxicitás értékelésére. A legjelentősebb in vivo vizsgálati módszereket, amelyek célja a gyógyszer potenciális kockázatainak és hatékonyságának meghatározása, a 2.2.4. táblázat szemlélteti.