A genomiális hatás kialakulása során a lipofil karakterű vegyületek passzív diffúzióval bejutnak a citoplazmába, majd ott kötődnek a glükokortikoid receptorok α-izoformájához. A glükokortikoidnak a glükokortikoid-receptorhoz való kötődése a receptorokhoz kötődő hősokk-fehérjék leadását eredményezi. Az így keletkező aktivált glükokortikoid-receptor–glükokortikoid komplex áthelyeződik a célsejtek sejtmagjába. Ott transzkripciós faktorként reverzibilisen kötődik több specifikus DNS-szegmenshez (glükokortikoid-reszponzív elemek), ami fokozza a gyulladásgátló fehérjék expresszióját (transzaktiváció) és csökkenti a gyulladásos fehérjék expresszióját (transzrepresszió). Így a glükokortikoid-reszponzív elemek (GRE) transzaktivációja a gyulladásgátló citokinek, például az IL-10, valamint az annexin-1 (lipokortin-1) szintézisének aktiválását, míg transzrepressziója a nukleáris κB faktor (NF-κB), az aktivátor protein-1 (AP-1), az interferonszabályozó faktor-3 (IRF-3) expressziójának csökkenését eredményezi. Az NF-κB egy transzkripciós faktor, mely többek között serkenti a gyulladásos citokinek (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 és TNF-α) és kemokinek transzkripcióját. Így az NF-κB aktivitásának csökkenése csökkenti a T-sejtek proliferációját, az immunrendszer aktivitását.

Ugyanakkor a glükokortikoidok azonnali hatásait nem genomiális mechanizmusok közvetítik. Ezek mechanizmusa kevéssé ismert, de több lehetséges mediátort leírtak. Elképzelhető, hogy a genomiális mechanizmust is közvetítő receptorok rendelkezhetnek ezzel a hatással, mivel néhány kísérletben a GR-receptorok gátlása a gyorsan megjelenő GC-hatásokat is blokkolta (Szabó, 2015; Gyres, 2015). A glükokortikoidok kölcsönhatásba lépnek a kalcium és a nátrium sejtmembránon keresztül történő transzportfolyamataival is, ami a gyulladás gyors csökkenését eredményezi. Továbbá csökkentik egyéb gyulladásos mediátorok, így például az eikozanoidok szintézisét – részben a foszfolipáz A2-, részben a cikloxigenáz- (COX) aktivitás gátlásával, részben a lebontásuk, eliminációjuk fokozásával.

A prednizolon és a metilprednizolon immunszupresszív hatása az alapja többek között a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE), a súlyos erythema exsudativum multiforme (Stevens–Johnson-szindróma), a colitis ulcerosa (fekélyes vastagbélgyulladás), valamint a Crohn-betegség kezelésének.