Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia


6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
Számos belgyógyászati betegség (például magas vérnyomás, diabétesz) patomechanizmusának jobb megismerése lehetőséget adott több támadáspontot célzó, hatékonyabb és kedvezőbb mellékhatás-profilú kezelések alkalmazására, kombinálására. Így az immunológia fejlődésével párhuzamosan, az autoimmun betegségek (pl. glomerulonephritis (GN)) mechanizmusának jobb megismerésével, új célzott, kombinált kezelési formák szélesíthetik a terápiás palettát (Voroneanu, 2025). A korai sikerek mellett azonban további vizsgálatok szükségesek a több támadáspontú immunszupresszív terápiák specifikus betegségekre történő alkalmazhatóságának kidolgozására.
A több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek között ma Magyarországon engedélyzett a CD52-gátló humanizált monoklonális ellenanyag, az alemtuzumab, valamint az IL-12 és IL-23 citokineket felismerő humán monoklonális ellenanyag, az usztekinumab. Az alemtuzumab fő alkalmazási területe a multiplex szklerózis (SM) terápiája (Kasarello és mtsa, 2021). Az usztekinumab célzott biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszer (targeted biologic disease-modifying anti-rheumatic drug (bDMARDs)). Különféle gyulladásos betegség kezelésére alkalmazzák, amelyekben az IL-12 és IL-23-hoz kötődő jelátviteli útvonalak aktiválása bizonyított (Benson és mtsai, 2011).
 
mTOR-inhibitorok
Az mTOR (mammalian target of rapamycin) egy 289 kDa molekulatömegű szerin-treonin kináz, amely számos jelátviteli útvonal aktiváló és inaktiváló folyamatait integrálja. Így az mTOR-jelátviteli útvonal fontos szerepet tölt be olyan alapvető sejtfunkciók szabályozásában, mint a növekedés, a proliferáció és a motilitás. A klasszikus mTOR-gátlók közé tartozik az elsőként felfedezett mTOR-gátló, a rapamicin (rapamune/szirolimusz) és származékai, a temszirolimusz, és az everolimusz (6.6.8. ábra). A rapalógok mellett napjainkban új generációs kettős mTORC1/mTORC2 gátlók (duál inhibitorok), köztük PI3K/mTOR, illetve AKT/mTOR gátlók fejlesztése és preklinikai vizsgálata folyik. A szirolimuszt szervátültetések kilökődésének megelőzésére, a lymphangioleiomyomatosis nevű ritka tüdőbetegség kezelésére és a perivaszkuláris epitelioid sejttumor (PEComa) kezelésére használják. Emberben immunszuppresszáns funkciói vannak, és különösen hasznos a veseátültetések kilökődésének megelőzésében. A temszirolimusz és az everolimusz alkalmazására elsősorban különféle tumorok kezelésében kerül sor (Chan, 2004).
 
6.6.8. ábra. Az mTOR-gátlók szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
 
Folsavantagonisták, purin- és pirimidinantagonisták
Ebbe a csoportba tartozó vegyületek gátolják a nukleinsav-anyagcserét és a DNS-szintézist. Bár számos származék kizárólagosan a daganatterápiában alkalmazott, a daganatos sejtekben megfigyelhető mechanizmusokon keresztül néhány hatékonyan gátolja a gyulladásos folyamatokban szerepet játszó immunsejtek osztódását is. Az immunszupresszív hatással bíró, Magyarországon forgalomban lévő származékok a metotrexát, az azatioprin, a mikofenolát-mofetil (mikofenolsav) és a leflunomid. Megemlítendő még a ma Magyarországon nem forgalomban lévő teriflunomid (6.6.9. ábra). A metotrexát, az azatioprin és a leflunomid az ún. betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD) csoportjába tartozó szerek (lásd 6.6.5.).
A metotrexát immunszupresszív hatásának alapja, hogy az AICAR transzformiláz enzim gátlásán keresztül gátolja az adenozin és a guanin metabolizmusát. Ennek eredménye az adenozin felhalmozódása, amely visszacsatolást fejt ki a T-sejt-aktiváció visszaszorításával, a B-sejtek működésének csökkenésével és az aktivált CD-95 T-sejtek érzékenységének növelésével (Inoue és mtsa, 2014). Ugyancsak a purinmetabolizmus megzavarásával fejti ki immunszuppresszív hatását az azatioprin. A vegyület aktív metabolitja (6-tioguanin) beépül a szintetizálódó DNS- és RNS-láncba, így gátolva a sejtosztódást. Így az azatioprin gátolja a gyorsan osztódó sejtek, különösen a limfociták (beleértve a T- és B-sejtek) proliferációját. A vegyület ugyancsak gátolja az NF-B aktiválódását is. Alkalmazási területe kiterjed a Crohn-betegség, és ulcerative colitis terápiájára is (Tiede és mtsai, 2003). A mikofenolát-mofetil aktív metabolitja a mikofenolsav, gátolja a purin-bioszintézist, a T- és B-sejtek proliferációját, valamint a citotoxikus T-sejtek működését és az ellenanyag-termelést. A vegyület ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazható transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült betegeken (Ritter és mtsa, 2009). A leflunomid és a teriflunomid immunszupresszáns hatásának alapja a pirimidin-nukleotidok szintézisének gátlása. Alkalmazásuk területe a rheumatoid arthritis (Goldenberg, 1999), illetve a multiplex szklerózis terápiája (O’Connor és mtsai, 2006).
 
6.6.9. ábra. Folsav-, purin- és pirimidinantagonisták szerkezeti képlete
Forrás: saját szerkesztés
 
Citotoxikus immunszupresszív szerek
Bizonyított, hogy az immunsejtekre toxikus szerek alkalmazásával is immunszuppresszió idézhető elő. Ez a terápia azonban kizárólag az immunszuprimált állapot elérése céljából kockázatos, és csak akkor javasolt, ha nem alkalmazható specifikus gyógyszer az immunrendszer aktivitásának csökkentésére. E célra engedélyezett citotoxikus immunszuppresszív szer a ciklofoszfamid (6.6.10. ábra; Brock, 1996).
 
6.6.10. ábra. A ciklofoszfamid szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
 

Gyógyszerkémia

Tartalomjegyzék


Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave