Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.6.3.2. Helyileg alkalmazott (topikális) származékok

A helyileg (pl. dermális, intranazális, bronchiális, okuláris, intraartikuláris, intrafokális) alkalmazott glükokortikoidok közül e helyen csak a dermális, valamint az intranazális és bronchiális alkalmazású vegyületekkel foglalkozunk. A bőrön ható (dermális) származékok alkalmazása általában kenőcsök, gélek, habok, tapaszok formájában történik. E vegyületek kiterjedt alkalmazást nyernek különböző bőrgyógyászati megbetegedések (pl. ekcéma, pszoriázis, hámlásos bőrgyulladás, akut és krónikus dermatitiszek) kezelésben. Az e csoportba tartozó vegyületek szerkezetileg a hidrokortizon és a prednizolon C6-, C7-, C9- és C16-helyzetben különbözőképpen szubsztituált származékai. A szubsztituensek között leggyakrabban fluor- és klóratomokat, illetve metilcsoportot találunk.

A helyileg alkalmazott kortikoszteroidok a bőrön történő penetráció hatékonyságának megnövelése céljából általában lipofil észter- vagy acetonidszármazékként kerülnek alkalmazásra. Így például a per os alkalmazott triamcinolon-acetonid, illetve a betametazon észterszármazékai topikális készítmények hatóanyagai. A prednizolon észterszármazékai (pl. prednizolon-acetát (R5 = CH3CO–), valamint a 9α-fluorszubsztituált fluorometolon és fluorometolon-acetát elsősorban a szem gyulladásos folyamatainak kezelésében kerülnek terápiás alkalmazásra. Ugyanakkor a mometazon-furoát a bőr gyulladásos folyamatai kezelésre szolgáló kenőcsökben, valamint intranazális és inhalációs készítményekban alkalmazható. A leggyakoribb helyileg alkalmazott kortikoszteroidok szerkezetét a 6.6.12. ábra mutatja be.

A helyileg alkalmazott dózis egy része kis mennyiségben szintén bekerülhet a központi keringésbe. Mivel a vegyületek között magas potenciálú származékok is megtalálhatók, a gyógyszerfejlesztés során helyileg alkalmazott készítményből a keringésbe kerülő hatóanyag mennyisége is vizsgálandó. A bőrön keresztül felszívódott hatóanyag biotranszformációja a per os (i.v.) alkalmazott hatóanyagok útvonalaival megegyező. A vegyületek metabolikus átalakulásainak legjelentősebb színtere a máj.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5545/#m1334kgyke_5545 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5545/#m1334kgyke_5545)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5545/#m1334kgyke_5545)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.6.12. ábra. Helyileg (topikálisan) alkalmazott kortikoszteroidok szerkezete

Forrás: saját szerkesztés

Bár a központi keringésbe bejutó kortikoszteroidszint gyakran az alkalmazott analitikai módszer kimutathatósági határa alatt van, a nemkívánt mellékhatások előfordulása ez esetekben sem kizárt, különösen az ún. igen erős hatású származékok esetén. A topikálisan alkalmazott kortikoszteroidok erősségük (in vitro értágító hatásuk) alapján négy csoportba sorolhatók. Az egyes csoportokba tartozó, forgalomban lévő származékokat a 6.6.4. táblázat mutatja be.

6.6.4. táblázat. A helyileg alkalmazott kortikoszteroidok csoportjai

Gyenge hatású (I. csoport)	Mérsékelten erős hatású (II. csoport)	Erős hatású (III. csoport)	Igen erős hatású (IV. csoport)
Hidrokortizon	Hidrokortizon-butirát	Betametazon	Klobetazol
Hidrokortizon-acetát	Triamcinolon	Betametazon-propionát	Klobetazol-propionát
Prednizolon	Triamcinolon-acetonid	Fluocinolon-acetonid	Halcinonid
Metilprednizolon	Dexametazon	Diflukortolon
	Klobetazol-propionát	Metilprednizolon-aceponát
	Fluokortolon	Mometazon-furoát
	Klobetazol
	Flumetazon
	Flumetazon-acetát
	Fluorometolon
	Mometazon

A gyenge hatású helyileg alkalmazott szerek (pl. hidrokortizon, prednizolon, metilprednizolon) a hosszú távon legbiztonságosabban alkalmazható származékok. A mérsékelten erős hatású szerek (pl. hidrokortizon-butirát, triamcinolon, triamcinolon-acetonid, dexametazon) használata enyhe gyulladásos folyamatok rövid idejű kezelésre javasolt. Az erős hatású szerek (pl. betametazon) súlyosabb gyulladásos folyamatok korlátozott idejű kezelésére használhatók. Az igen erős hatású származékok (pl. klobetazol, klobetazol-propionát, halcinonid) elsősorban a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok alternatívájaként kerülnek számításba, rövid ideig tartó lokális kezelés során.

Az intranazális és inhalációs alkalmazású glükokortikoidok lipofil karakterű származékok. Fő alkalmazási területeik az orr- és tüdőnyálkahártya gyulladásos és allergiás folyamatainak csökkentése. Utóbbiak között kiemelendők a gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység okozta akut allergiás reakciók, az asztma, a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) a Quincke-ödéma és az ún. status astmaticus (Horváth és mtsa, 2006). Az alkalmazott vegyületeket a 6.6.5. táblázat foglalja össze. A leggyakoribb intranazális és inhalációs alkalmazású glükokortikoidok szerkezetét a 6.6.13. ábra mutatja be.

6.6.5. táblázat. Intranazális és inhalációs alkalmazású kortikoszteroidok csoportjai

Intranazális alkalmazású glükokortikoidok	Inhalációs alkalmazású glükokortikoidok
Beklometazon	Beklometazon
Triamcinolon-acetonid	Beklometazon-dipropionát
Flutikazon	Budezonid
Flutikazon-propionát	Flutikazon
Mometazon	Flutikazon-propionát
Mometazon-furoát	Flutikazon-furoát
	Mometazon
	Mometazon-furoát
	Ciklezonid

A mikrokristályos szerkezetű inhalációs/nazális kortikoszteroidok lokális hatásai kialakulásának feltétele a vegyületek kellő vízoldékonysága, ami szükséges a tüdő/orr nyálkahártya sejtjeibe történő bekerülésükhöz. A két szerv nyálkahártyája nagy felületet biztosít a vegyületek véráramba történő kerüléséhez, és így szisztémás (nem kívánt) hatások kialakulásához. Ezért az intranazális és inhalációs alkalmazású glükokortikoidok magas intesztinális/hepatikus first-pass metabolizmussal (80–100%), rövid féléletidővel (3–5 óra), magas receptoraffinitással és inaktív metabolitokkal bíró vegyületek. Így alkalmazásuk során nem tapasztalható nem kívánt hatás (Barnes és mtsai, 1998).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5556/#m1334kgyke_5556 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5556/#m1334kgyke_5556)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5556/#m1334kgyke_5556)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.6.13. ábra. Intranazális és inhalációs kortikoszteroidok szerkezete

Forrás: saját szerkesztés

Szerkezet–hatás összefüggések

Mai ismereteink alapján a természetes és a szintetikus kortikoszteroidok mindegyik képviselője rendelkezik mind glükokortikoid-, mind mineralokortikoid-hatással. A két receptorral szemben mutatott affinitás (a glükokortokoid-hatás szelektivitása, hatékonysága és erőssége) azonban a szerkezetek módosításával növelhető (Tuba és mtsai, 2006).

A 17β-ketol (–COCH2OH) oldallánc és a Δ4-3-keto-molekularész közös szerkezetei eleme a terápiában alkalmazott kortikoszteroidoknak, de e funkciós csoportok szerkezetének megváltoztatása szükségszerűen nem eredményezi a kapott származékok kortikoidhatásának elvesztését. Például a C21-hidroxil-csoport fluoratomra történő cserélése megnöveli a glükokortikoid-hatást, míg a klór- vagy a brómszubsztitúció megszünteti azt.

A szerkezet–hatás összefüggések adatai alapján a vegyületek hatásának szelektivitásában (glükokortikoid- és mineralokortikoid-hatáskomponenseik erősségében), illetve hatékonyságában (a kortikoszteroid–receptor komplexek stabilitásában) meghatározó jelentőséggel a C és D gyűrűk C11-, C13-, C16-, C17-, C18-, valamint a C17-oldalláncai C20 és C21 szénatomjainak szusztituensei bírnak.

Általában nagy térkitöltésű szubsztituensek α-helyzetbe történő beépítése nem befolyásolja, β-helyzetbe történő beépítése megszünteti a glükokortikoid-aktivitást. Ugyanakkor a dezoxikortokoszteron számos, legtöbbször α-helyzetű szubsztitúciója, így például a 17α-OH-, 16α-CH3-, 16α-OCH3- és 16α-OH-, valamint a 16β-CH3-csoportok, megszünteti, vagy megfordítja a vegyület mineralokortikoid-hatását. E tapasztalat alapján feltételezhető, hogy a vegyületek glükokortikoid-receptorokkal kialakított kölcsönhatását a β-felület, míg a mineralokortikoid-receptorokkal kialakított kölcsönhatását az α-felület szerkezete határozza meg.

A vegyületek 11β-hidroxil-csoportjának megléte lényeges szerkezeti kritériuma a kortikoszteroid–receptor kölcsönhatásnak. A C11-ketocsoportot hordozók a májban a 11b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz 1-es típusa által a hatékony 11β-hidroxil-származékokká redukálódnak. A hidrokortizon 6α-metilszubsztitált származéka – a Δ4-3-keto-molekularész redukciójának gátlása eredményeképpen – megnövekedett glükokortikoid-aktivitást mutat. További α-helyzetű hidroxilcsoport beépítése a molekulába (C1, C6, C7, C9, C14, és C16), vagy a C20-ketocsoport redukciója a kapott vegyületek csökkent glükokortikoid-aktivitását eredményezi.

A 9α-fluor-szubsztitúció megnövekedett glükokortikoid aktivitást eredményez és egyidejűleg gátolja a 11β-hidroxil-csoport oxidációját az inaktív ketoszármazékká. A 6α-fluor-szubsztitúció szintén a glükokortikoid-hatás erősödését eredményezi, de a nátrium-visszatartó hatása a 9α-szubsztitúciónál kevésbé kifejezett.

A Δ1 kettős kötés beépítése a molekulákba csökkenti a predizo(lo)n és a metilprednizolon nátrium-visszatartó (mineralokortikoid) hatását. A C21-hidroxil-csoport egyaránt fontos szerepet játszik mind a glükokortikoid-, mind a mineralokortikoid-hatás kialakulásában. Ez a tapasztalat magyarázatot ad arra, hogy miért nehéz csupán egyik fő hatáskomponenssel bíró kortikoszteroidok kifejlesztése. Megemlítendő, hogy a prednizon és a metilprednizon a többi szintetikus glükokortikoidhoz képest erősen kötődik a mineralokortikoid- (MR) repetorokoz is. A vesében – ahol az MR-receptorok expressziója magas – azonban mindkét vegyületet a 11b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz 2-es típusa a terápiás dózisban MR-inaktív prednizolonná, illetve metilprednizolonná redukálja (Quinkler és mtsai, 2001) (6.6.14. ábra).

A 17α-hidroxilcsoport éteresítése, észteresítése, valamint 16α,17α-izopropilidéndioxi- (acetonid) származéka nagymértékben megnöveli a vegyületek gyulladáscsökkentő hatását és glükokortikoidreceptor-affinitását. Ugyanakkor a C21-hidroxilcsoport észteresítése csökkenti, a C21-halogén- és C21-halometilén-csoportok beépítése a molekulákba nagymértékben megnöveli a vegyületek a gyulladáscsökkentő hatását.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5568/#m1334kgyke_5568 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5568/#m1334kgyke_5568)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5568/#m1334kgyke_5568)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.6.14. ábra. A prednizon–prednizolon 11b-hidroxiszteroid-dehidrogenáz által katalizált átalakulása

Forrás: saját szerkesztés

A glükokortikoidok (akut gyulladásos folyamatokban, anafilaxiás sokkban történő) egyszeri alkalmazásuk során nem okoznak káros mellékhatást. Hosszabb (2-3 hétnél hosszabb) kezelés esetén azonban már számos mellékhatás (így pl. Cushing-szindróma, holdvilág arc, súlygyarapodás, vázizom-atrófia, csontsűrűség-csökkenés) előfordulhat.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero