Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.6.4.2.6. Szelektív COX-2-származékok

Az NSAID-vegyületek kutatása területén a következő áttörést a szelektív COX-2-gátlók fejlesztése jelentette. A kutatás biokémiai alapját a konstitutív COX-1 és a gyulladásos mediátorok által indukálható COX-2 enzimek által szintetizált arachidonsav-származékok biokémiai hatásai közötti különbözőség jelentette. A szinte minden sejtben expresszálódó COX-1 által szintetizált prosztaglandinok a gasztrointesztinális mukóza védelmében, a vese véráram-szabályozásában és a normál vérlemezke-funkció fenntartásában játszanak szerepet. A vérlemezkében a COX-1 a tromboxán A2 szintézisét katalizálja, ami vazokonstrikciót, valamint a vérlemezkék aktiválását és aggregációját eredményezi. A gyulladásos helyeken expresszálódó COX-2 többek között prosztaciklint szintetizál, ami vazodilatációt és a vérlemezkék aggregációjának gátlását eredményezi. A feltételezés szerint a korábbi NSAID-szerek okozta gyomorvérzést a COX-1 által szintetizált protektív prosztaglandinok szintézisének, valamint a vérlemezkék aggregációjának gátlása eredményezte (Vane és mtsai, 1998). A celekoxib és a rofekoxib ennek a stratégiának az első COX-2-szelektív vegyületei. Az első sikeres kutatások eredményei alapján forgalomban kerültek a celekoxibnál és a rofekoxibnál nagyobb COX2-szelektivitással bíró, ún. második generációs származékok, így az etorikoxib, a valdekoxib, a parekoxib és a nimeszulid (6.6.21. ábra; Yuan és mtsa, 2003). A legtöbb szelektív szer szerkezetileg arilszulfonamid-egységgel bíró diaril-heterociklusos származék. Ennek következtében mind sztereokémiájuk, mind ionizációs állapotuk különbözik a korábbi, savas funkcióval bíró nem szelektív szerekétől.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5630/#m1334kgyke_5630 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5630/#m1334kgyke_5630)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5630/#m1334kgyke_5630)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.6.21. ábra. Szelektív COX-2-gátlók szerkezete

Forrás: saját szerkesztés

A lumirakoxib a diklofenák analógja, így szerkezete alapján az NSAID-vegyületek arilalkánsav-csoportjának tagja. Szerkezeti különbözősége következtében a COX-2 enzim más helyéhez kötődik, mint más COX-2-inhibitorok. Az NSAID-vegyületek közül a legmagasabb COX-2-szelektivitással rendelkezik. Gyakori hepatotoxikus hatása miatt azonban ma már a legtöbb országban kivonták a forgalomból (Tacconelli és mtsai, 2004).

A COX-2-szelektivitás alapja a COX-1 és COX-2 kötőhelyei közötti szerkezeti különbség. A ciklooxigenáz aktív helyét egy hosszú hidrofób csatorna hozza létre, amely a zsírsav-szubsztrátok és a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek megkötésének helye. A zsírsavak kötőhelye a csatorna felső felében, az Arg-120-Tyr-385 szegmensen található. A csatorna közepén elhelyezkedő Ser-530 az acetilszalicilsav általi acetilezés helye. A COX-1 és COX-2 aktív centrumai között három jellegzetes különbség figyelhető meg. Az első kettő, hogy a COX-1 ILE523- és ILE434-egységek a COX-2 formában Val aminosavegységekre cserélődtek. A kisebb térkitöltésű valinegységek 20–25%-kal megnövelik a csatornából kitüremkedő aktív hely hozzáférhetőségét. A harmadik különbözőség, hogy a COX-2 Arg513-egységgel analóg pozícióban a COX-1 formában His-egység található. E három szerkezeti változás eredményeképpen a meglehetősen rigid konformációval bíró, nagy térkitöltésű szulfamoil- vagy szulfonilcsoportot hordozó vegyületek „beférnek” a szélesebb szájú COX-2-zsebbe, de nem tudnak kialakítani kölcsönhatást a nagyobb térkitöltésű izoleucin-egységek által védett COX-1 aktív centrumával (Blobaum és mtsa, 2007).

A nem szelektív COX-gátlók alkalmazása esetén egyeseknél allergiás reakciók, például rhinitis vagy bőrkiütés (urticaria) jelentkezhet. A szelektív COX-2-gátlók jelentősen kisebb arányban okoznak fekélyes panaszokat, azonban hasmenés, hányás, hasi fájdalom előfordulhat. Emellett szív- és érrendszeri szövődményeket okozhatnak, mint vérnyomás-emelkedés vagy fokozott készség vérrögképződésre (Sütő, 2019). A kardiovaszkuláris nem kívánt hatások magas gyakorisága az elsőként bevezetett rofekoxib (Vioxx) forgalomból történő kivonásához vezetett (Krumholz és mtsai, 2007). A nem szelektív COX-gátlók túlzott használata súlyosan károsíthatja a veséket és megnyúlt vérzési időhöz vezethet.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero