Olyan célpontot kell választanunk, amely a fenti időtávon is kereskedelmileg hasznosítható (commercially feasible) gyógyszer reményével kecsegtet. A célpontválasztásnál tehát bizonyos értelemben rendelkezni kellene a jövőbelátás képességével és olyan orvosbiológiai–gazdasági projekttervet kellene alkotni, ami figyelembe veszi a fenti paraméterek mindegyikét. Ebben a fejezetben ezt a komplex feladatot tekintjük át.

A fókuszálás a K+F szempontokon túl is segíti a versenyképességet, mivel ha az adott terápiás területen már jó kapcsolat alakult ki a véleményvezérekkel (key opinion leaders, KOL), receptíró orvosokkal a cég korábbi tevékenysége, publikációi és termékei kapcsán, akkor ugyanez a kapcsolatrendszer a mértékadó szakmai vélemények folyamatos becsatornázásán túl segítheti majd a kifejlesztett gyógyszerek piacra lépését is. A terápiás területre fókuszálás nélküli, diverzifikált fejlesztések esetén minden termék új orvosszakmai kapcsolatrendszer kialakítását igényelné (és így újabb marketing csapat felállítását és fenntartását, ami a gyógyszerforgalmazás egyik legköltségesebb eleme). A leírtak ellenére a gyógyszerkutatással foglalkozó cégek egy része a fókuszálás helyett mégis a diverzifikálást, a minél több lábon állást választja. Ez indokolt lehet, ha pl. a portfolio elemei korai fázisban értékesítésre kerülnek és nincs szükség az orvosi és marketing kapacitások kiépítésére. (A generikus fejlesztések sajátos szempontjai miatt a generikus vállalatok is diverz portfolióval rendelkeznek.)

A terápiás területet kiválasztása az egyik legfelelősségteljesebb döntés, mert hosszú távú elköteleződést és masszív befektetést kíván, amely tartósan meghatározhatja a termékportfólió összetételét, és a terület elhagyása általában csak komoly veszteségek árán valósítható meg. A fókuszterület(ek) kiválasztása ezért jellemzően a cégvezetés legmagasabb szintjén dől el, és a vállalati stratégiában rögzítik.

A teljesség kedvéért megemlítjük, hogy a terápiás terület kiválasztása nem az egyetlen olyan kérdés a kutatás fókuszálásával kapcsolatban, melyre a gyógyszer K+F cégeknek választ kell találniuk. Hasonlóan fontos, stratégiai kérdés a cég profiljához legjobban illeszkedő gyógyszermodalitások kiválasztása (Biocompunding, 2023). A klasszikus kismolekulás gyógyszerkutatás mellett mára egyértelműen polgárjogot nyertek a biologikumok, és rohamosan fejlődnek a sejt- és génterápiás, valamint az RNS-terápiás szerek (2023-ban a legnagyobb forgalmú 200 gyógyszer 53%-a volt kismolekula, 47%-a pedig biológiai termék) (CCDC, 2023). Az utóbbiak kutatási területére való belépés azonban merőben más képességeket igényel, mint a kismolekulás K+F, és ezzel a kérdéssel a biotechnológia tankönyvei foglalkoznak.

 

 

A megcélzott betegcsoportok és a kezelés várható hossza kijelöli a várható gyógyszerforgalom elméleti felső határát. Könnyen belátható, hogy a gyógyszer K+F az ún. ritka (orphan) indikációkban csak magas árak mellett lenne gazdaságos. (EU-definició szerint akkor ritka egy betegség, ha előfordulási gyakorisága az európai népességben 0,05% vagy annál kisebb.) Ezért az egyes államokban a fejlesztés megtérülését a magasabb árazás elfogadásával kompenzálják. Emellett az Európai Unió és az Amerikai Egyesült Államok is számos kedvezménnyel próbálja támogatni a ritka betegségekre irányuló gyógyszer K+F programokat, például ingyenes hatósági tanácsadást, kedvezményes árú törzskönyvezést és átmeneti piaci kizárólagosságot biztosítanak. Egyes ritka betegségekben a betegek segítő alapítványok vagy betegszervezetek is támogatják a gyógyszerfejlesztő cégek munkáját (Blin és mtsai, 2020).

A kielégítetlen orvosi/társadalmi igény, majd az arra válaszul tervezett TPP mellett további faktorok vizsgálata is szükséges, hogy a tervezett gyógyszer K+F projekt tényleges kihívását megítélhessük:

Egy új molekuláris gyógyszercélponton ható („first in class”, későbbi követő molekulák hiányában „only in class”) gyógyszer kifejlesztése esetén a célpont kiválasztásához vezető tudományos elgondolás és az azt támogató in vitro és állatkísérletes eredmények széles lehetőségeket kínálnak a gyógyszer elméleti előnyeinek kidomborítására a versenytársakkal szemben (scientific marketing). A gyógyszert alkalmazó orvosok számára azonban a tudományos elméleteknél és megfigyeléseknél sokkal nagyobb jelentőséggel bírnak a gyakorlati terápia szempontjából is jelentős (klinikailag releváns) különbségek – ezért a differenciálás során a közvetlen (vagy ritkán a közvetett, különböző vizsgálatok eredményének utólagos összevetésével történő) klinikai összehasonlításnak van meghatározó szerepe. A klinikai összehasonlító vizsgálatok meggyőző ereje erősen függ attól, hogy az összehasonlítás azonos vizsgálatban és a vizsgálati tervben előre tervezett módon történt-e, vagy utólagos (az eredmények ismeretében hozott) döntés eredményeképpen (post-hoc összehasonlítás). Az utóbbi esetben az eredmények ugyan alkalmasak lehetnek egy előnyös hipotézis felállítására, de annak bizonyítására vagy különösen hatósági célú felhasználására semmiképpen. (Marketingkiadványokban vagy rendezvényeken esetenként mégis vannak próbálkozások az utólagos összehasonlítások ilyen értelmezésére.) Az összehasonlítás alapjául szolgáló paraméterek kiválasztása és fontossági sorrendje szintén meghatározó jelentőségű kérdés, különösen a szabályozási céllal végzett vizsgálatokban. Az összehasonlítás szempontjából a klinikailag legfontosabbnak ítélt paraméternek kitüntetett jelentősége van a klinikai vizsgálatokban, ennek a kiértékelése elkülönülten történik (elsődleges paraméter). A vizsgálatban részt vevő betegek számának statisztikai tervezése és a vizsgálat sikerességének alapvető megítélése is a vizsgálat elsődleges paramétere alapján történik. Az egyéb vizsgálati paraméterekben (másodlagos paraméterek) megfigyelt eltérések bizonyító ereje általában kisebb, de ha a másodlagos paraméterek változásai jellemzően azonos irányba mutatnak és ez az irány megegyezik az elsődleges paraméterben megfigyelt változással, akkor megerősítik és árnyaltabbá teszik a vizsgált gyógyszer előnyének kimutatását. Az alkalmazási előiratban (Summary of Product Characteristics, SmPC; ez a törzskönyvező hatóságok által jóváhagyott dokumentum a legfontosabb tudnivalókat foglalja össze a törzskönyvezett gyógyszerekről az orvosok számára) rendszerint csak az előre tervezett összehasonlításban és elsődleges paraméterben kimutatott hatások kerülhetnek a gyógyszer javallatával (indikációjával) foglalkozó szakaszba. Mint ebből a rövid klinikai fejlesztési kitekintésből is látható, a klinikai vizsgálatok megfelelő tervezése alapvetően fontos a későbbi differenciálhatóság biztosítása szempontjából – ehhez pedig a terápiás célpontválasztást alátámasztó tudományos hipotézis biztosítja az elméleti hátteret, illetve a munkahipotézis alapján felvázolt és a klinikai adatok alapján egyre részletgazdagabb TPP tűzi ki a klinikai fejlesztés során folyamatosan követendő irányt.

A klinikailag már bevált molekuláris gyógyszercélponton ható új molekula kifejlesztésének több orvosi előnye is lehet. Építve az időközben felhalmozódott tudásra, piacon levő anyagokkal szerzett klinikai és tudományos adatokra, szelektívebb, hatékonyabb vagy biztonságosabb molekulát tervezhetünk, illetve kedvezőbbek lehetnek a farmakokinetikai tulajdonságai: jobb orális biohasznosulás, hosszabb felezési idő stb. Ezekben az esetekben az új gyógyszer természetes vetélytársa az azonos célponton ható, de már forgalomban lévő gyógyszereknek, és a marketingtevékenység számára fontos differenciálás lehetőségét a meglévő orvosi előny hangsúlyozása biztosítja („me better” fejlesztések). Az adott molekuláris gyógyszercélponton ható, orvosilag legjobbnak tartott hatóanyagot „best in class”-ként is szokták emlegetni.

Előfordulhat azonban az is, hogy a fejlesztés előrehaladtával azt látjuk, az új hatóanyag nem rendelkezik orvosi előnnyel a meglévő, azonos gyógyszercélpontot támadó hatóanyagokhoz képest. Az ilyen termékek, még ha kapnának is forgalomba hozatali engedélyt, piaci részesedésük elhanyagolható lesz, és minél hamarabb leállítjuk a fejlesztést, annál kisebb veszteséget szenvedünk el. Érdemes megjegyezni, hogy az 1960-as években virágkorukat élték a szoros kémiai analógiára épülő úgynevezett „me too” fejlesztések (pl. 15 benzodiazepint jegyeztek be) (Jeffrey és mtsai, 2020), ma azonban – differenciálás és orvosilag értelmezhető előny híján – nem érdemes ezzel a stratégiával próbálkozni.

A már forgalomban lévő hatóanyagok új indikációban történő továbbfejlesztése esetén az új indikációban a termék orvosi előnye a klasszikusan ismert gyógyszercélpontjára kifejtett hatásából és az esetleges további gyógyszercélpontokra gyakorolt hatásaiból egyaránt következhet. Bármelyik esetről legyen is azonban szó, a differenciálás számára még jelentős orvosi előny kimutatása esetén is nehéz feladatot jelenthet a korábbi indikációban már forgalomban lévő, azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszertől való elkülönítés. Ezt segítheti, ha eltérő gyógyszerformában vagy eltérő hatáserősségek alkalmazásával végzik az új indikációra irányuló fejlesztést, ezzel ugyanis csökkenthető lehet a már meglévő gyógyszernek az új indikációban való, hatóságilag nem engedélyezett – de esetleg a receptíró orvosok által logikusnak tartott – felhasználása (off-label use). A differenciálásra akkor is szükség van, ha az eredeti indikációban törzskönyvezett termék is az új indikációban fejlesztő cég terméke, az új indikációban gyakran magasabbra tervezett árazás alátámasztása érdekében.

A teljesség kedvéért érdemes megemlíteni, hogy a klinikailag már bevált molekuláris gyógyszercélponton ható és ismert hatóanyagokból is lehetséges olyan új készítményt kifejleszteni, melynek az alkalmazása egyértelmű orvosi előnnyel jár, így jól differenciálható a meglévő termékektől a marketingmunka során. Ezt az megközelítést gyakran az originátorok alkalmazzák lejáróban levő termékük életciklusának meghosszabbítására (life cycle management), de olykor generikus fejlesztésekre szakosodott cégek is invesztálhatnak ilyen projektekbe a termékük megkülönböztetése érdekében. Az orvosi előny ilyenkor a gyógyszerformulára és az abban részt vevő segédanyagok kiválasztására vezethető vissza, a vivőrendszer (drug delivery system, DDS) tökéletesítése ugyanis előnyösen befolyásolhatja a hatóanyagok felszívódásának mértékét és időbeli lefolyását. Ezzel a kérdéssel a gyógyszerformulációs tankönyvek foglalkoznak.

A teljes gyógyszer K+F hosszú és költséges folyamatát megkerülő másik út lehet két vagy több ismert hatóanyag kombinálása egy közös készítményben. Ez is inkább generikus vállalatokra jellemző megoldás, például a betegek által naponta bevett tabletták számának csökkentésére, ha azonban az egyes komponensek egymás hatását váratlan (szuperadditív) mértékben erősítik vagy egymás mellékhatásait mérséklik, az már új, innovatív terméket is eredményezhet. Az ismert hatóanyag és ismert gyógyszercélpont kiválasztására épülő fejlesztéseket vonzóvá teszi, hogy a törzskönyvezéshez szükséges klinikai fejlesztés kockázata viszonylag alacsony, azonban kétségek merülhetnek fel, hogy a kereskedelmi célkitűzések teljesíthetők-e.

 

Az orvosi előnyt mindig egy gold standard referenciakezeléshez képest számítják ki. Mindkét kezelés mellett meg kell határozni a várható élettartamot és a várható átlagos életminőség súlyszámait az egyes években (ez klinikai vizsgálatok eredménye vagy a tervezett termékprofil alapján is történhet), majd ezek alapján megkapjuk a két kezelés mellett várható, minőséggel korrigált életévek számát. Értelemszerűen az a kezelés az előnyösebb orvosi szempontból, amelyik magasabb QALY értéket biztosít a kezelt betegeknek.

Az orvosi előny számszerű meghatározása a kifejlesztett gyógyszer tervezett árszintjének ellenőrzésére és igazolására is lehetőséget nyújt. Ehhez azonban a QALY értékek mellett a vizsgált és a referenciakezelés esetén is meg kell határozni a kezeléshez kapcsolódó átlagos gyógyszerköltségeket és egyéb egészségügyi költségeket (ideértve például az esetleges kórházi tartózkodás vagy a kezelést igénylő mellékhatások költségeit is). Az egészségügyi költségek különbségének és a QALY értékek különbségének a hányadosa (Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER) fejezi ki, hogy +1 QALY egészségnyereségért mekkora többlet egészségügyi költséget kellene fedezni a finanszírozónak, ennek indokolhatósága pedig az adott országok egészségügyi gyakorlatával összevetve ellenőrizhető. A hányados az alábbi egyenlet alapján számítható ki:

 

Látható, hogy a célpontválasztás központi helyet foglal el a gyógyszer K+F projektek tervezésében és hatása meghatározó a megvalósítási szakaszban is. Megfelelő célpontválasztással elfogadható szinten tartható a sikertelen fejlesztés kockázata, illetve biztosítható a kívánt forgalomhoz és árazáshoz szükséges orvosi előny. Ezért már a célpont kiválasztásakor is gondolnunk kell az orvosi igény, a tervezett termékprofil és az orvosi előny mértékének kérdésére.