Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.7.1.5.2. Félszintetikus penicillinek

A természetes penicillinek pár kivételtől eltekintve csak a Gram-pozitív baktériumok ellen hatásosak. Az 1960-as évek eleje óta óriási számú félszintetikus penicillint állítottak elő a természetes penicillinek hátrányainak kiküszöbölésére: egyrészt a hatásspektrum szélesítése és az időközben megjelent rezisztens törzsek miatt, másrészt a farmakodinámiás tulajdonságok javítása és a savérzékenység csökkentése miatt. Ezekből mindössze 20-30 vegyület nyert gyakorlati felhasználást, a β-laktamáz enzimgátló kombinációk megjelenése után számuk alig néhányra apadt (6.7.1. táblázat), viszont a fennmaradtak jelenleg is igen jelentős százalékát fedik le az antibiotikumpiacnak. A félszintetikus elnevezés arra utal, hogy magát a penicillin-alapvázat, a 6-aminopenicillánsavat a mikroorganizmus állítja elő, s ehhez kémiai úton kapcsolják az oldalláncot.

A 6-aminopenicillánsavat először Bachelor és munkatársai izolálták (1959). A hatvanas években több ipari eljárás is született a benzilpenicillin oldalláncának enzimatikus úton történő eltávolítására (6.7.28. ábra). A penicillin-aciláz enzim termelésére számos mikroorganizmus képes (Escherichia, Bordatella, Pseudomonas stb.). Napjainkban a korszerű technológiák cellulóz-triacetát-szálra rögzített vízoldhatatlan (immobilizált) enzimet alkalmaznak.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5985/#m1334kgyke_5985 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5985/#m1334kgyke_5985)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5985/#m1334kgyke_5985)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.28. ábra. A 6-aminopenicillánsav (6-APS) előállítása enzimatikus hasítással

Forrás: saját szerkesztés

A félszintetikus penicillinek 6-APS-ből történő előállítására mindazok a peptidkötés kialakítására szolgáló acilezési módszerek alkalmasak, amelyek figyelembe veszik az érzékeny penicillinváz sajátságait. A sav-kloridos módszer az egyik legegyszerűbb és legrégibb módszer, ezzel állították elő először a meticillint és oxacillint is.

6.7.1. táblázat. A ma használt legfontosabb penicillinek és kombinációik laktamázgátló szerekkel

Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5991/#m1334kgyke_5991 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5991/#m1334kgyke_5991) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5991/#m1334kgyke_5991) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Név	R1	R2
Természetes (bioszintetikus) penicillinek
benzilpenicillin (G-penicillin)	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5992/#m1334kgyke_5992 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5992/#m1334kgyke_5992) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5992/#m1334kgyke_5992) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
fenoximetilpenicillin (V-penicillin)	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5993/#m1334kgyke_5993 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5993/#m1334kgyke_5993) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5993/#m1334kgyke_5993) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
Félszintetikus penicillinek
meticillin	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5994/#m1334kgyke_5994 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5994/#m1334kgyke_5994) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5994/#m1334kgyke_5994) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
karbenicillin	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5995/#m1334kgyke_5995 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5995/#m1334kgyke_5995) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5995/#m1334kgyke_5995) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
ampicillin	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5996/#m1334kgyke_5996 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5996/#m1334kgyke_5996) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5996/#m1334kgyke_5996) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
bakampicillin	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5997/#m1334kgyke_5997 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5997/#m1334kgyke_5997) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5997/#m1334kgyke_5997) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5998/#m1334kgyke_5998 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5998/#m1334kgyke_5998) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5998/#m1334kgyke_5998) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
pivampicillin		Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_5999/#m1334kgyke_5999 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5999/#m1334kgyke_5999) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_5999/#m1334kgyke_5999) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
szultamicillin		Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6000/#m1334kgyke_6000 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6000/#m1334kgyke_6000) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6000/#m1334kgyke_6000) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
amoxicillin amoxicillin + klavulánsav	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6001/#m1334kgyke_6001 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6001/#m1334kgyke_6001) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6001/#m1334kgyke_6001) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
Piperacillin piperacillin + tazobaktám	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6002/#m1334kgyke_6002 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6002/#m1334kgyke_6002) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6002/#m1334kgyke_6002) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
oxacillin	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6003/#m1334kgyke_6003 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6003/#m1334kgyke_6003) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6003/#m1334kgyke_6003) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H
flukloxacillin	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6004/#m1334kgyke_6004 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6004/#m1334kgyke_6004) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6004/#m1334kgyke_6004) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search	–H

Alkalmazás

A Staphylococcusok termelte β-laktamázzal szemben igen ellenálló első származék a di-o-metoxibenzoilpenicillin, a meticillin volt, ezt követték a máig is használt izoxazolilpenicillinek, az oxacillin és halogénezett származékai (6.7.1. táblázat). Ezek jól hatottak a Staphylococcusokra, a β-hemolitikus Streptococcusokra és a Gram-pozitív baktériumok többségére. Különbség közöttük, hogy míg a meticillin pusztán passzívan ellenáll a penicillináz (β-laktamáz) enzimeknek, az izoxazolilpenicillinek a bontó enzimek hatását aktívan gátolják. Ezért ez utóbbik mint β-laktamáz-enzim-inhibitorok is felfoghatók. Ezt kihasználva korábban kefalosporinokkal szinergikus kombinációban is alkalmazták (pl. cefalexin + flukloxacillin). Idővel sajnos ezek iránt is kialakult a kórokozók rezisztenciája. A rezisztencia esetén a ma már egyébként nem használt meticillint egyfajta mérföldkőnek is tekintik: ha egy baktérium meticillinnel szemben rezisztens, általában több egyéb antibiotikummal szemben is az. Így ezeket a multirezisztens törzseket szokás MRSA-törzseknek is hívni (meticillin rezisztens Staphylococcus aureus).

Az aminocsoport bevezetése a penicillinek oldalláncába (pl. ampicillin) jelentős antibakteriális spektrumszélesedést eredményezett, főleg a Gram-negatív törzsek irányába (E. coli, P. mirabilis, Haemophilus, Salmonella és Shigella törzsek). Ezek a vegyületek savállók és per os is szedhetők. Főleg felső légúti és húgyúti fertőzések kezelésére alkalmasak. A szerkezet–hatás összefüggések elemzése szerint a D-(R)-konfigurációjú oldallánc a hatásosabb. Az aromás gyűrűhöz para-helyzetű hidroxilcsoportot adva (amoxicillin) az antibakteriális spektrum nem sokat változik, viszont jelentősen javul a biohasznosulás: míg az ampicillinnek kb. 40%-a szívódik fel a gyomor-bél traktusból, addig az amoxicillinnél ez 70%, s ez jóval magasabb szérumszintet eredményez. Farmakokinetikailag ugyancsak kedvezőbbek a következőkben tárgyalt ún. aktív észterek.

Az ampicillin és analógjainak hiányossága, hogy antibakteriális hatásuk nem terjed ki a Gram-negatív kórokozók mindegyikére. Azonban az aminocsoportból heterociklusos ureidet kialakítva (R–NH2–R–NH–CO–N(H)–het) jelentősen fokozódik egyes Gram-negatív és főleg a Pseudomonas törzsek elleni hatás. Az ureidopenicillinek legértékesebb képviselője a piperacillin (6.7.1. táblázat). Ugyancsak jelentős Gram-negatív hatásnövekedéssel jár (beleértve a Pseudomonas törzseket), ha az oldallánc aminocsoportját karboxicsoporttal helyettesítik (karbenicillin), ezt a használatból azonban az ureidopenicillinek kiszorították.

Aktív észterek

A penicillinek egyszerű (alkil- és aralkil-) észterei in vitro és in vivo gyakorlatilag hatástalanok, ezért csak a kémiai átalakítások szempontjából van jelentőségük. Kiderült azonban, hogy in vivo körülmények között ezen észterek némelyikét a makroszervezetek aspecifikus acetilészteráz enzimjei képesek hidrolizálni és ezáltal aktívvá tenni a molekulát. Szerencsésen megválasztott észtercsoport esetén az alapmolekula farmakokinetikai tulajdonságai kedvezően befolyásolhatók. Az első ilyen származék a benzilpenicillin acetoxi-metil-észter volt (penamecillin, Jansen és mtsa, 1965, Magyarországon sokáig Maripen néven forgalmazták); saválló és ugyanakkor orálisan alkalmazva jóval gyorsabban szívódik fel. Az ampicillin hasonló aktív észterszármazékai a bakampicillin és a pivampicillin (6.7.1. táblázat). A 6.7.29. ábra a bakampicillint és biotranszformációját mutatja be.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6011/#m1334kgyke_6011 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6011/#m1334kgyke_6011)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6011/#m1334kgyke_6011)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.29. ábra. A bakampicillin in vivo átalakulása az aktív molekulává

Forrás: saját szerkesztés

Az észteresített molekulák prodrugként jutnak a szervezetbe, és a gyors felszívódás után a plazmafehérjékhez kötődnek (Sjövall és mtsai, 1978). Az aspecifikus észteráz enzimek hatására felszabaduló eredeti hatóanyag magas vérszintet biztosít. A 6.7.30. ábra mutatja az ampicillin, az amoxicillin és a bakampicillin szérumkoncentrációjának időbeli változását: egyértelműen látszik az észterszármazék előnye. Külön is kiemeljük a szultamicillint, amely kettős támadáspontú molekula: az észterező ágens itt a szulbaktám nevű β-laktamáz enzimgátló (lásd később). Ez aktív észterként elősegíti az ampicillin jobb felszívódását, majd az észtercsoport szétesése után mint önálló β-laktamáz-enzim-gátló hat.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6015/#m1334kgyke_6015 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6015/#m1334kgyke_6015)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6015/#m1334kgyke_6015)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.30. ábra. Az ampicillin, az amoxicillin és a bakampicillin szérumkoncentrációjának időbeli változása

Forrás: saját szerkesztés

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero