Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.7.1.5.3. Kefalosporinok

Az olasz G. Brotzu 1945-ben izolált egy antibiotikus anyagokat termelő Cephalosporium acremonium törzset. A törzs által termelt anyagok közül a C-kefalosporin a legjelentősebb. A kefalosporinok esetében a β-laktám-gyűrű egy 6 tagú dihidrotiazin-heterogyűrűvel van kondenzálva, és a 7β-helyzetben egy ikerionos D-(R)-α-adipil-oldallánc található (6.7.31. ábra).

A kefalosporinok β-laktám-gyűrűje valamivel stabilabb a penicillinekénél. A 3-as helyzetű acetoxicsoport lúgos vagy erősen savas pH-n könnyen elhidrolizál, ekkor spontán gyűrűzáródással a laktongyűrűs inaktív származék keletkezik. A C-kefalosporin D-α-amino-adipinsav-oldalláncának kémiai eltávolítása a fontos 7-aminokefalosporánsavat (7-ACS) eredményezi.

A félszintetikus kefalosporinok (6.7.2. táblázat) előállításánál a 7-ACS tölti be azt a szerepet, amit a penicillineknél a 6-APS. Itt azonban két helyen is módosítani lehet a molekulát, a 7β-amino-csoporton és a C-3’ szénatomon. A természetes C-3’-acetoxi-csoport a metabolizáció szempontjából kedvezőtlen, mivel az észteráz enzimek elhidrolizálhatják. Ennek a reakcióképes allilészternek a módosításával azonban stabilabb és kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságú, újabb kefalosporinok állíthatók elő. Nagyon közelítőleg az mondható, hogy a 7β-acilamido-szubsztituens inkább az antibakteriális spektrumért, míg a C’-3-szubsztituens inkább a farmakokinetikáért felelős. A kémiai átalakítások során a kefemváz szerencsére valamivel kevésbé érzékeny, mint a penicillin gyűrűrendszere.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6022/#m1334kgyke_6022 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6022/#m1334kgyke_6022)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6022/#m1334kgyke_6022)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.31. ábra. A C-kefalosporin és bomlástermékei, a 7-amino-kefalosporánsav és a 7-amino-dezacetoxi-kefalosporánsav

Forrás: saját szerkesztés

A félszintetikus származékok másik kiindulási vegyülete a 7-aminodezacetoxi-kefalosporánsav (7-ADCS), amit az Eli Lilly kutatói (Morin és mtsai, 1969) állítottak elő penicillinből egy átrendeződési reakció segítségével (6.7.31. ábra). A 7-ADCS-t manapság csak a cefalexin előállításához használják, azonban fontos kiindulási anyag a 3-as helyzet további manipulálásához. Kémiailag megoldható a C-3’-metil-csoport teljes cseréje is, például klórra (cefaklór).

7β-Acilamido-származékok

A forgalomban levő félszintetikus kefalosporinok egy részének, főleg a második generációsok oldalláncának zömében a D-α-aminobenzil-csoportot alkalmazzák (cefalexin, cefaklór, cefprozil), de megjelenik már a 7-acilamido-oldalláncban a metoximino-csoport is (cefuroxim), amely aztán a harmadik generációs vegyületeknél válik szinte kizárólagossá. A 2-amino-tiazolilecetsavval acilezett 7-ACA-származékok igen jó hatásúak, de érzékenyek a β-laktamáz enzimmel szemben. Ezt végül a Z (syn) metoximino-csoport hozzáadásával sikerült korrigálni, amelyhez az ötletet a monociklusus A-nokardicin (lásd ott) adta (6.7.32. ábra).

6.7.2. táblázat. Fontosabb félszintetikus kefalosporinok

Név			Szerkezet
Első generációs kefalosporinok
Cefazolin (P)			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6030/#m1334kgyke_6030 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6030/#m1334kgyke_6030) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6030/#m1334kgyke_6030) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Második generációs kefalosporinok
Cefalexin (O) Cefaklór (O) Cefprozil (O)	R = CH3 R= Cl R=CH=CHCH3			R’ = H R’ = H R’ = OH	Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6031/#m1334kgyke_6031 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6031/#m1334kgyke_6031) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6031/#m1334kgyke_6031) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Cefuroxim (P) Cefuroxim axetil (O)	R = H R= CH(CH3)OOCCH3				Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6032/#m1334kgyke_6032 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6032/#m1334kgyke_6032) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6032/#m1334kgyke_6032) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Harmadik generációs kefalosporinok
Cefaperazon (P) Cefaperazon + szulbaktám			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6033/#m1334kgyke_6033 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6033/#m1334kgyke_6033) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6033/#m1334kgyke_6033) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Cefotaxim (P) Ceftrioaxon (P)		R= CH2OCOCH3 R= search			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6035/#m1334kgyke_6035 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6035/#m1334kgyke_6035) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6035/#m1334kgyke_6035) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Ceftibuten (O)			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6036/#m1334kgyke_6036 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6036/#m1334kgyke_6036) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6036/#m1334kgyke_6036) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Cefixim (O)			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6037/#m1334kgyke_6037 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6037/#m1334kgyke_6037) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6037/#m1334kgyke_6037) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Ceftazidim (P) Ceftazidim + avibaktám			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6038/#m1334kgyke_6038 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6038/#m1334kgyke_6038) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6038/#m1334kgyke_6038) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Negyedik generációs kefalosporinok
Cefepim (P)			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6039/#m1334kgyke_6039 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6039/#m1334kgyke_6039) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6039/#m1334kgyke_6039) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Ötödik generációs kefalosporinok
Ceftozolan (P) ceftozolan + tazobaktám			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6040/#m1334kgyke_6040 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6040/#m1334kgyke_6040) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6040/#m1334kgyke_6040) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search
Ceftarolin foszamil (P)			Harvard (): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6041/#m1334kgyke_6041 () Chicago . . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6041/#m1334kgyke_6041) APA (). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6041/#m1334kgyke_6041) BibTeX EndNote Mendeley Zotero search

Megjegyzés: A név után zárójelben az O vagy P betű jelzi a felhasználás módját (per os vagy parenterális). Szintén fel vannak tüntetve az esetleges laktamázgátló kombinációk.

A metoximino-csoport syn- és anti-konfigurációjú lehet, a megfelelő kefalosporinok bioaktivitásának aránya kb. 10:1 a syn-izomer javára, ezért a gyártás során az izomereket még a korai fázisban szétválasztják.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6044/#m1334kgyke_6044 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6044/#m1334kgyke_6044)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6044/#m1334kgyke_6044)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.32. ábra. Syn- és anti-metoximino-csoportot tartalmazó oldallánc és a mintául szolgáló természetes A-nokardicin-oldallánc

Forrás: saját szerkesztés

3’-származékok

A természetes kefalosporinok 3’-helyzetű acetoxicsoportja sokféleképpen továbbalakítható, leginkább nukleofil ágensekkel. Ezek a módosítások a metabolizáció szempontjából kedvezőtlen acetoxicsoport átalakítását és egyúttal a farmakokinetikai tulajdonságok javítását célozzák. Sok félszintetikus származékban itt egy heterociklusos csoport csatlakozik kénatomon keresztül. Ezek a származékok a megfelelő heterogyűrűs tiolokból állíthatók elő. Ugyancsak könnyen reagál az acetoxicsoport tercier aminokkal, N-tartalmú heteroaromás vegyületekkel a megfelelő kvaterner sót szolgáltatva (6.7.33. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6049/#m1334kgyke_6049 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6049/#m1334kgyke_6049)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6049/#m1334kgyke_6049)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.33. ábra. A C-3’-acetiloxi-csoport legfontosabb átalakításai

Forrás: saját szerkesztés

Néhány származékhoz azonban (pl. cefaklór, ceftibuten) bonyolultabb átalakítások vezetnek, ekkor szükség lehet a gyűrűrendszer felnyitására és újrazárására is a kémiai manipulációk során.

Alkalmazás és generációk

A 6.7.2. táblázat mutatja be a legelterjedtebb kefalosporinokat, ezek zöme Magyarországon is forgalomban van. A gyakorlatban elterjedt a hatásspektrumon és a β-laktamáz enzimmel szembeni ellenálláson alapuló generációs osztályozás. Azonban a parenterális/orális tulajdonság is lényeges (ezt a nevek után zárójelben írt P illetve O betűvel jelöljük). Ahogy haladunk előre a második-harmadik generációs vonalon, egyre jobb a β-laktamáz-ellenállás és szélesedik a spektrum a Gram-negatív irányban, viszont némileg csökken a Gram-pozitív mikrobák elleni hatás. Ezt a negyedik generációs készítmények ellensúlyozzák. Az ötödik generáció esetén a C-3 oldallánc további variálásával a multirezisztens törzsek elleni hatás is javul.

Eléggé általános szabály, hogy a 3-as helyzetben metil-, metoxi-, klór-, vinil- vagy izopropenilcsoportot tartalmazó származékok per os is jól felszívódnak. Az acetoxi-, karbamoiloxi-, telített vagy telítetlen, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó és kén-heterociklusos származékok csak parenterálisan adagolhatók, azonban megfelelő, a penicillineknél bemutatott aktív észterek formájában bármelyik parenterális gyógyszerből lehet per os változatot is előállítani (pl. cefuroxim-axetil).

Első generációs kefalosporinok: A C-3’ helyzetben acetoxicsoportot tartalmazó származékok gyorsan metabolizálódnak, ezek az idejétmúlt kefalosporinok ma már többnyire nincsenek forgalomban. A cefazolint is csak akkor ajánlják, ha a kórokozó bizonyítottan érzékeny az antibiotikumra.

Második generációs kefalosporinok: Ezek legtöbbje 7β-D-α-amino-fenilacetamido-oldalláncot tartalmaz, ami jelentős spektrumszélesedést okoz, ugyanakkor a β-laktamáz enzimekkel szemben még érzékeny a molekula. A 3-as helyzetben metil-, klór- (cefaklór) és propenil- (cefprozil) származékok orálisan is jól felszívódnak. A hetvenes évek fejlesztőmunkájának eredményeképpen született meg többek között a cefuroxim. A cefuroxim volt az első metoximino-csoportot tartalmazó kefalosporin, ami a kefemváznak jelentős ellenállást biztosított a β-laktamáz enzimekkel szemben. E csoport tagjai között már jó H. influenzae-, B. Fragilis-, Legionella-ellenes hatású vegyületek is vannak, az E. coli-ellenes hatás változó, és nem hatnak jól Ps. Aeruginosa ellen.

Harmadik generációs kefalosporinok: A 2-aminotiazolil-metoximinoacetil oldallánc jellemző erre a családra. Apróbb variációktól eltekintve (pl. ceftibuten) azóta is ez a legjobb acilező oldallánc a kefalosporinok körében. Az oximcsoport általában metiléterként fordul elő. Amennyiben itt karboxilcsoportot is tartalmaz a molekula (pl. ceftazidim), fokozódik a Pseudomonas törzsek elleni hatás. A 3-as helyzetben gyakoriak a különféle merkaptoheteroaril szubsztituensek, ezek mindig parenterális felhasználásúak.

Negyedik generációs kefalosporinok: A harmadik generáció viszonylag gyengébb Gram-pozitív törzsekkel szembeni hatását sikerült ellensúlyozni úgy, hogy a C-3’-helyzetbe ammónium-típusú alifás vagy heteroaromás nitrogént építettek be. Ezek a vegyületek csak parenterálisan használhatók, azonban megfelelő aktív észterek formájában per os is adagolhatók.

Ötödik generációs kefalosporinok: A C-3-oldallánc további variálásával sikerült a multirezisztens MRSA- és VRE- (vancomycin-resistant enterococci) törzsek ellen is ható parenterális származékokat készíteni. Jelenleg a két leggyakoribb a ceftozolan és a ceftarolin-foszamil. Ez utóbbi más típusú prodrog: itt a 7-oldalláncban a tiazolgyűrű aminocsoportjához kapcsolt foszforsav jelentősen megnöveli az alapvegyület oldékonyságát.

A kefalosporinok a penicillinekhez hasonlóan természetesen nem alkalmazhatók allergia esetén. A C-3’-merkaptotetrazol-származékok alkohol-intoleranciát okozhatnak, azonkívül óvatosan adagolandók véralvadási zavarokban szenvedőknek.

Kefamicinek

Az 1970-es évek elején a Merck és az Eli Lilly kutatói egymástól függetlenül izolálták egy Streptomyces törzsből a kefamicin antibiotikum-családot (Stapley és mtsai, 1972; Nagarayan és mtsai, 1971), amelynek legfontosabb tagja a C-kefamicin. Noha a C-kefamicin csak két ponton különbözik a C-kefalosporintól, β-laktamáz-stabilitásuk jelentős eltérést mutatott. Ez elsősorban a β-laktám-gyűrű C-7-atomján lévő α-térállású metoxicsoport jelenlétével magyarázható (6.7.34. ábra). A 3-’helyzetű OCONH2 karbamoilcsoport ráadásul, ellentétben az acetoxicsoporttal, metabolikusan stabil. Bár a metoxicsoport összességében valamivel csökkenti a molekulák aktivitását, ezt kárpótolja a β-laktamáz enzimmel szembeni ellenálló képesség.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6064/#m1334kgyke_6064 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6064/#m1334kgyke_6064)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6064/#m1334kgyke_6064)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.34. ábra. Kefamicinek

Forrás: saját szerkesztés

A gyakorlatban a kefalosporinokból kémiai úton állítják elő a kefamicineket. A cefoxitin volt az első kefamicinanalóg, amely a klinikai gyakorlatban jól bevált Strepto- és Staphylococcusok, E. coli és anaerob baktériumok okozta fertőzésekre. Több más 2–3. generációs származékot is kifejlesztettek, ilyen például a cefotetan és a cefmetazol, ezek azonban nem terjedtek el széles körben.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero