Válts MeRSZ+ -ra!

MeRSZ online
okoskönyvtár

Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.

Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok

Az aminoglikozid antibiotikumok a legrégebbi antibiotikumok közé tartoznak, első képviselőjüket, a sztreptomicint 1944-ben fedezték fel, és jellegzetes toxikus hatásaik ellenére az antimikrobiális fegyvertárunk értékes részét képezik. Az aminoglikozidok széles spektrumú antibiotikumok, aktívak az aerob Gram-negatív és Gram-pozitív organizmusok, valamint a mikobaktériumok ellen; az anaerob baktériumok viszont eredendően rezisztensek az aminoglikozidokkal szemben. Jellemzően a súlyos enterokokkális, mikobakteriális és Gram-negatív bacilusok okozta fertőzések kezelésében van fontos szerepük. Minden aminoglikozidra jellemző a nefrotoxikus és ototoxikus mellékhatás. A nefrotoxicitás az antibiotikum túlzott felhalmozódásából ered a vese proximális tubuláris sejtjeiben, de mivel a proximális tubuláris sejtek képesek regenerálódni, a nefrotoxicitás általában reverzibilis. Az ototoxicitás a cochleáris szőrsejtek elhalása miatt következik be, és többnyire visszafordíthatatlan (Moriah és mtsai, 2020). Terhes nőknek adva magzati károsodást okozhatnak, ezért terhességben és szoptatás alatt csak alternatív szer hiányában adhatók. Toxicitásuk miatt több aminoglikozidot csak külsőleg alkalmaznak.
Az aminoglikozid antibiotikumok egy aminociklitol aglikonrészből, és ehhez O-glikozidos kötéssel kapcsolódó aminocukor-egységekből épülnek fel. A ciklitolok a cikohexán polihidroxi-származékai, az aminociklitolokban egy vagy két hidroxilcsoport amincsoporttal van helyettesítve (6.7.43. ábra). A sztreptomicin esetében az aminociklitol a sztreptidin, míg az összes többi aminoglikozidban 2-dezoxisztreptamin szerepel aglikonként. A szénhidrát-építőelemeik jóval nagyobb változatosságot mutatnak, különböző D- és L-hexózokat és pentózokat tartamaznak piranóz- vagy furanózgyűrűs formában, melyekben a hidroxilcsoportokat helyenként aminocsoportok helyettesítik. Az aminocsoportok miatt többértékű bázisok és erősen poláris vegyületek (logP ~–2/–3). Általában szulfát- vagy hidrokloridsók formájában használatosak. A tápcsatornából nem szívódnak fel.
Szénhidrátrészük szerkezete szerint két nagy csoportra oszthatók:
  1. oligoszacharid típusúak
  2. pszeudo-oligoszacharid típusúak
Az oligoszacharid típusban az aminociklitol aglikonhoz legalább egy oligoszacharid-rész (tipikusan diszacharid) kapcsolódik. Lehetnek 4-O-monoglikozidok (sztreptomicin) vagy 4,5-O-diglikozidok (neomicin, paromomicin) (6.7.44. ábra).
A pszeudo-oligoszacharid típusú aminoglikozidokban monoszacharid-egységek kapcsolódnak az aglikonhoz. Ennek a típusnak természetes képviselői a gentamicin, a kanamicin, a sziszomicin és a tobramicin (6.7.45. ábra).
 
6.7.43. ábra. Az aminoglikozidok építőelemei: az aminociklitolok (sztreptidin és 2-dezoxi-sztreptamin) és a leggyakoribb aminocukrok
Forrás: saját szerkesztés
 
A sztreptomicin volt az elsőként felfedezett képviselője ennek az antibiotikumcsaládnak, és ez volt az első antibiotikum gyógyszer a tuberkulózis kezelésére. A Nobel-díjas Waksman izolálta 1944-ben Streptomyces griseus aktinobaktériumból (Schatz és mtsai, 1944), szerkezetét Wolfrom és kutatócsoportja derítette fel.
A sztreptomicin oligoszacharid típusú vegyület, aglikonja a sztreptidin, amelyhez 4-es helyzetben egy sztreptobiózamin elnevezésű diszacharid kapcsolódik. Ez utóbbi egy L-sztreptózból (5-dezoxi-3-formil-L-lixofuranóz) és egy N-metil-L-glükózaminból épül fel 1,2-α-interglikozidos kötéssel. A sztreptidin két guanidinocsoportja miatt ez a legbázikusabb aminoglikozid (pKa ~12), és a C3’-formil-csoportjából adódóan redukáló tulajdonságú. Széles spektrumú szer, hatása a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokra, valamint a Mycobacterium tubercolosisra is kiterjed. Legfőbb felhasználási területe felfedezése óta változatlanul a tuberkulózis (tbc) terápiája. Első vonalbeli szerként alkalmazzák nem rezisztens tbc esetén, más tbc-ellenes szerekkel kombinációban. Tartós használat esetén az egyensúlyérzék átmeneti károsodását okozhatja. Vesekárosító hatása kisebb, mint a többi aminoglikozidé.
Az oligoszacharid típusú aminoglikozidok 4,5-diglikozid altípusának képviselői a neomicin és a paromomicin (6.7.44. ábra).
A neomicint Streptomyces marinensis tenyészfolydékából nyerik. Két izomer, a neomicin B (>90%) és a neomicin C (< 10%) keverékéből áll, valamint kis mennyiségben tartalmazza ezek közös bomlástermékét, a neomicin A-t (~1–2%). Fő komponense, a tiszta neomicin B, framicetin néven is ismert. A neomicinben a 2-dezoxi-sztreptamin aglikon 4-es hidroxilját egy C-neózamin, 5-ös hidroxilját pedig egy neobiózamin glikozilezi. A neobiózamin B-neózaminból és egy D-ribofuranózból β-1,4-kötéssel felépülő diszacharid.
A neomicin hatásos a legtöbb Gram-negatív organizmus ellen, kivétel a P. aeruginosa és az anaerob baktériumok. A sztreptomicinnél lényegesen toxikusabb. Főleg helyi készítményekben használják felületi bőr-, fül- és szemfertőzések megelőzésére és kezelésére. Szájon át alkalmazva nem szívódik fel, ezért hasi sebészetben alkalmazzák műtétek előtti bélfertőtlenítésre és hashártyaöblítő oldatokban.
A paromomicint különféle Streptomyces törzsek, például S. rimosus fermentációjával állítják elő. Széles spektrumú antibiotikum, sok Gram-negatív és Gram-pozitív baktérium, valamint protozoa, cesztoda (galandféreg) és leishmaniázis ellen is hatásos. Magyarországon csak az állatgyógyászatban használják.
 
6.7.44. ábra. Oligoszacharid típusú aminoglikozidok
Forrás: saját szerkesztés
 
A pszeudo-oligoszacharid-szerkezetű aminoglikozidokból hiányzik az előző csoportra jellemző pentofuranóz-egység, és közös jellemzőjük, hogy a 2-dezoxisztreptamin 4-es és 6-os hidroxilcsoportjához amino- és diaminopiranozil-monoszacharid-egységek kapcsolódnak (6.7.45. ábra).
A gentamicineket 1963-ban fedezték fel. A Micromonospora purpurea és a Micromonospora echinospora fermentációjával állíthatók elő, a fermentáció egy összetett, kb. 50 komponensű keveréket eredményez, amely a gentamicinek mellett egyéb aminoglikozid antibiotikumokat és azok bomlástermékeit tartalmazza. Az elegyből a legjobb antibiotikus hatással a gentamicin C1, C1a és C2 komponensek rendelkeznek, a forgalomban lévő antibiotikum e három gentamicin keverékét tartalmazza. A gentamicin az aminoglikozid antibiotikumok egyik legjelentősebb képviselője, széles körben alkalmazzák a K. pneumoniae, E. coli, Enterobacteriaceae, Pseudomonas fajok és Staphylococcusok által okozott fertőzések kezelésére. A gentamicinnel szemben nehezen alakul ki keresztrezisztencia, ezért más, aminoglikozidokra rezisztens baktériumok ellen is hatásos lehet.
A kanamicint a Streptomyces kanamyceticus fermentációjával állítják elő, három komponens keveréke (kanamicin-A, -B és -C), melyekből a kanamicin-A a fő komponens. A kanamicint ma már ritkán alkalmazzák.
A tobramicin a kanamicin-B 3’-dezoxi-származéka, a Streptomyces tenebrarius fermentációjának terméke. A tobramicin széles spektrumú és viszonylag alacsony toxicitású antibiotikum. A gentamicinhez hasonló hatásspektrummal rendelkezik a Gram-negatív baktériumok ellen, de Pseudomonas fajokkal szemben a gentamicinnél nagyobb aktivitást mutat, és kisebb valószínűséggel okoz nefrotoxicitást. A tobramicin a választott aminoglikozid igazolt Pseudomonas-fertőzések kezelésére, továbbá használják Staphylococcusok okozta légúti, húgyúti infekciók, szeptikus kórképek és meningitiszek kezelésére. Gyakran alkalmazzák együtt béta-laktám antibiotikumokkal, amelyekkel szinergista hatást mutat.
6.7.45. ábra. Pszeudo-oligoszacharid típusú aminoglikozidok. Az aminociklitol részt kék, a szintetikus módosításokat piros szín jelöli
Forrás: saját szerkesztés
 
Az amikacin az első félszintetikus aminoglikozid, amelyet a kanamicin A-ból állítottak elő oly módon, hogy az aminociklitol-rész 1-es aminocsoportját L(-)-γ-amino-α-hidroxi-vajsavval acilezték (6.7.45. ábra). Klinikai hatékonysága hasonló, mint a gentamiciné, és a többi aminoglikozidhoz hasonló a nefro- és ototoxicitása.
A C1a-gentamicinnel rokon természetes aminoglikozid a sziszomicin, amelynek szintetikusan módosított származéka, a netilmicin (1-N-etil-sziszomicin) nyert gyógyászati alkalmazást. A netilmicin aktív a legtöbb Gram-negatív és néhány Gram-pozitív baktérium ellen, köztük számos gentamicin-rezisztens törzs ellen. Hatásos a húgyúti, a bőr, valamint az alsó légutak Gram-negatív fertőzéseiben, valamint intraabdominális fertőzésekben és vérmérgezésben.
Az aminoglikozid antibiotikum-család legújabb tagja a plazomicin, ami szintén a sziszomicin félszintetikus származéka (Qiao és mtsai, 2025). Az amikacinhoz hasonlóan γ-amino-α-hidroxivajsav-szubsztituenst tartalmaz az aminociklitol 1-es aminocsoportján, a dehidro-purpurózamin primer aminocsoportja pedig hidroxietil-csoporttal van alkilezve. A plazomicin új terápiás lehetőséget kínál a többszörösen rezisztens Gram-negatív bakteriális fertőzések kezelésére, különösen fontos szerepe van a komplikált húgyúti fertőzéseknél. Az FDA és az EMA is 2018-ban engedélyezte használatát.
 
Hatásmechanizmus
Az aminoglikozid antibiotikumok a bakteriális riboszóma 30S alegységhez kötődve baktericid hatást fejtenek ki az érzékeny baktériumokra. Az aminoglikozidok jellemzően a 30S riboszomális alegységén az aminoacil-transzfer RNS-helyekhez (A-helyek) kötődnek, és konformációs változásokat indukálnak, hogy tovább könnyítsék az rRNS és az antibiotikumok közötti kötődést. A stabil kötődés a kodon félreolvasásához és az mRNS-ek téves transzlációjához vezet a bakteriális fehérjeszintézis során, ami végül a fehérjeszintézis leállásához vezet.
 
Rezisztenciamechanizmus
Az aminoglikozidokkal szembeni bakteriális rezisztencia legfőbb oka az antibiotikum inaktiválása az amino- vagy hidroxilcsoportok módosítása által. Az antibiotikum molekulák módosításában háromféle enzim vesz részt: az aminoglikozid acetiltranszferázok (AAT), foszfotranszferázok (AFT), és nukleotidil-transzferázok (ANT). Az AAT-k az aminocsoportokat acetilezik, az AFT-k és az ANT-k pedig a hidroxilcsoportokat módosítják, az előbbiek foszfatálják, az utóbbiak nukleotidot (általában adenozint) kötnek a szénhidrátok OH-csoportjaihoz. A baktériumokban a foszfotranszferázok fordulnak elő a leggyakrabban.
 
Linkózaminidek
A linkózaminid antibiotikumok alapvegyülete a linkomicin, amelyet először Streptomyces lincolnensisből izoláltak a nebraskai Lincolnból származó talajbaktérium-mintában (innen ered a baktérium és az antibiotikum elnevezése is). Az antibiotikum-családra gyakran használják az egyszerűsített linkózamid elnevezést is, amiből hiányzik az utalás a vegyületek glikozidszerkezetére. Az orvosi gyakorlatban csak két linkozaminid használatos: maga a linkomicin és félszintetikus klórozott származéka, a klindamicin (6.7.46. ábra).
 
6.7.46. ábra. A gyógyászatban alkalmazott linkózaminidek
Forrás: saját szerkesztés
 
A linkomicin alapváza 8 szénatomos aminocukor, amelynek aminocsoportjához egy szokatlan aminosav, a 4-n-propilhigrinsav kapcsolódik amidkötéssel. A szénhidrát metil-6-amino-6,8-didezoxi-1-tio-D-eritro-α-D-galakto-oktopiranozid (linkózamin glikozid), amelyet általában metil-tiolinkózaminidnek neveznek. A linkomicin 7-es pozíciójában lévő hidroxilcsoport klóratommal történő helyettesítése a konfiguráció megfordításával az aktivitás jelentős növekedését okozza, ez a szintetikus módosítás eredményezte az új linkózaminid antibiotikumot, a klindamicint. Érdekes megjegyezni, hogy ha a klór beépítése a konfiguráció megfordítása nélkül történik, akkor az anibiotikus aktivitás nem változik (Birkenmeyer és mtsai, 1970; Li és mtsai, 2013).
A klindamicin 2-O-észtereit prodrugként alkalmazzák, a 2-O-foszfatálás a vízoldékonyságot növeli, a palmitinsav bevezetése a 2-OH-ra pedig a keserű íz elfedésére szolgál. A molekula egyszerűsége miatt a linkomicin számos analógját előállították, amelyek hatás–szerkezet összefüggéseit vizsgálva arra a következtetésre jutottak, hogy az acilrész (higrinsav) az aktivitás jelentős csökkenése nélkül módosítható, és a metil-aglikon helyettesítése más alkilcsoportokkal in vitro aktívabb vegyületeket eredményez, de ezek in vivo aktivitása nem haladja meg az anyavegyületetét.
A linkózaminidek bakteriosztatikumok, főként a Gram-pozitív baktériumok ellen aktívak. Gátolják a bakteriális fehérjeszintézist azáltal, hogy kötődnek az 50S riboszomális alegység 23S részéhez, és megzavarják a transzfer RNS aktivitását a transzláció során. Eukarióta sejtekben nem zavarják a fehérjeszintézist (Rezanka és mtsai, 2007). Nem hatásosak a Gram-negatív baktériumok ellen, de jelentős antibiotikus aktivitást mutatnak egyes anaerob baktériumokkal szemben, így elsősorban anaerob Streptococcus- és Staphylococcus-fertőzések kezelésére használatosak. A klindamicin protozoon betegségek, például malária kezelésére is használható, leghatékonyabban primakinnal kombinálva, továbbá hatásos az AIDS-betegek toxoplazmózisának és pneumocisztózisának kezelésében.
Gyógyszerkémia

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero
Kivonat
fullscreenclose
printsave