Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.7.1.7.1. Nem polién makrolidok

A csoportba Streptomyces törzsek által termelt poliketid antibiotikumok tartoznak, amelyek jellegzetes, 12–36 tagú makrociklusos laktongyűrűből mint aglikonból, és a hozzá kapcsolódó dezoxi- és dezoxi-aminocukrokból (kladinóz, dezózamin) épülnek fel (Kaneko és mtsai, 2007). A szénhidrátok O-glikozidos kötéssel kapcsolódnak a makrociklusos aglikonhoz. A makrolidokat a laktongyűrűben lévő atomok száma alapján csoportosítjuk, a természetes makrolidok laktongyűrűje mindig páros atomszámú. Legfontosabbak a 14 és 16 tagú makrolidok, de néhány magasabb tagszámúnak is van terápiás jelentősége. A makrolidok általában bakteriosztatikusak, bár néhányuk nagyon magas koncentrációban baktericid hatású is lehet. Főként más antibiotikumokra rezisztens Staphylococcusok (S. aureus, S. pneumoniae és S. pyogenes) okozta fertőzések kezelésére használatosak.

A 14 tagú makrolidok közé tartozik az eritromicin A, amely az 1950-es években került a klinikai gyakorlatba (6.7.47. ábra). A makrolakton aglikonhoz 3-as helyzetben egy L-kladinóz, 5-ös helyzetben egy D-dezózamin kapcsolódik, utóbbi miatt a vegyület bázisos karakterű. Az eritromicin B, az eritromicin A kometabolitja, csak abban különbözik az eritromicin A-tól, hogy nincs hidroxilcsoport a C12-nél, ennek ellenére klinikai felhasználásra soha nem kapott engedélyt. Az eritromicin jó hatású Gram-pozitív baktériumok okozta felső légúti és lágyrészfertőzéseknél. Orális alkalmazásnál keserű ízét a dezózamin 2-es hidroxiljának észteresítésével fedik el.

Az eritromicin hátránya, hogy pH 4 alatt, így a gyomorban is jelentős a bomlása, inaktív belső acetál képződik a C6- és C12-hidroxil-csoportok és a C9-karbonil-csoport között, valamint lehasad a kladinózegység (6.7.47. ábra) (Dinos, 2017). A savakkal szembeni instabilitása miatt biológiai hasznosulása nem túl magas, és gyakori adagolást igényel, ráadásul a bomlástermékek gyomor- és bélrendszeri mellékhatásokat okoznak.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6163/#m1334kgyke_6163 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6163/#m1334kgyke_6163)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6163/#m1334kgyke_6163)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.47. ábra. Az eritromicin szerkezete és bomlása savas közegben

Forrás: saját szerkesztés

A farmakokinetikai tulajdonságok javítása és a hatásspektrum növelése érdekében számos kémiai módosítást hajtottak végre az eritromicinen, ami elvezetett a makrolidok második generációjába tartozó vegyületek, a klaritromicin, azitromicin, roxitromicin és diritromicin kifejlesztéséhez (6.7.48. ábra). A szintetikus átalakítások során a 6-os és 12-es hidroxilok és/vagy a 9-es karbonilcsoport módosításával történtek, kizárva a belső acetálképzést és az inaktív spiroketál forma képződését, ami megnövelte a vegyületek savstabilitását. A csoport kiemelkedő tagja az azalid alosztályba tartozó azitromicin, melynek makrolaktongyűrűje 15 tagú, ami egy nitrogénbeépüléses gyűrűbővülés eredménye. Ez a szerkezeti módosítás kedvező mikrobiológiai és farmakokinetikai jellemzőket, valamint jóval nagyobb savstabilitást biztosít az eritromicinhez képest. Az azitromicin a Gram-negatív kórokozó H. influenzae ellen lényegesen hatásosabb, a Gram-pozitív kórokozókkal szemben viszont kisebb aktivitású, mint az eritromicin vagy a klaritromicin. Metronidazollal vagy béta-laktámokkal kombinációban mindegyik második generációs makrolid alkalmas a H. pylori eradikációjára.

A harmadik generációs ketolidokat úgy állítják elő, hogy a 14 tagú eritronolid aglikon 3-as pozíciójában egy ketofunkcióval helyettesítik az α-L-kladinóz cukorrészt. A ketolidok számos előnnyel rendelkeznek az első és második generációs makrolidokhoz képest (Nilius és mtsa, 2002). Kiváló in vitro aktivitást mutatnak mind a fontos makrolidérzékeny, mind a rezisztens Gram-pozitív légúti kórokozók, különösen a S. pneumoniae ellen, és ellenállóbbak a rezisztenciamechanizmusokkal szemben. Jelenleg egyetlen ketolid, a telitromicin van forgalomban. Ritka mellékhatásként a telitromicin súlyos, visszafordíthatatlan májkárosodást okozhat („Ketek-effects”).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6168/#m1334kgyke_6168 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6168/#m1334kgyke_6168)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6168/#m1334kgyke_6168)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.48. ábra. Félszintetikus eritromicin-származékok: második generációs kladinozidok és a harmadik generációs, ketolid típusú telitromicin. A szintetikus módosításokat piros szín jelöli

Forrás: saját szerkesztés

A 16 tagú makrolidok közé tartozik a spiramicin és a jozamicin (Cui és Ma, 2011). Sajátosságuk, hogy diszacharidegységet tartalmaznak, a makrolaktongyűrűjükben pedig egy diénrész található (6.7.49. ábra). Hatásspektrumuk az az eritromicinhez hasonló. A spiramicint különösen ajánlják terhes nők toxoplazmózisának kezelésére, mivel más hatásos szerekkel ellentétben nincs teratogén hatása.

A makrolid gyógyszercsalád legújabb tagja a 18-as gyűrűtagszámú fidaxomicin (Dailler és mtsai, 2021). A Dactylosporangium aurantiacum fermentációs termékeként állítják elő. Orálisan alkalmazva a hatóanyag jelentős része nem szívódik fel, hanem helyileg, a bélben fejti ki hatását. Baktericid hatású, speciális szer a gasztrointesztinális Clostridium difficile fertőzések kezelésére. Szelektivitásából kifolyólag a normális, egészséges bélflórát alkotó baktériumokat nem károsítja.

A primicin eredeti magyar antibiotikum, Vályi-Nagy Tibor mutatta ki Galleria mellonella béltraktusából izolált Streptomyces primicini tenyészetéből (Vályi-Nagy és mtsai, 1954). Nem egységes anyag, három fő komponensből (A, B és C primicin, 6.7.49. ábra), és ~17 minor komponensből áll (Frank és mtsai, 1987). Alapváza 36 tagú lakton, amelyhez egy gunidintartalmú oldallánc és egy

- D-arabinofuranozid kapcsolódik. Széles spektrumú, de toxikus hatóanyag, ezért kizárólag külsőleg alkalmazható. Az Ebrimycin gél hatóanyaga, sebfertőzések, akne, égési sérülések kezelésére ajánlott. Nemcsak szerkezetében tér el a többi makrolidtól (nem tartalmaz aminodezoxi cukrot), de hatásmechanizmusa is eltérő. A bakteriális membránkötött ATP-áz gátlásával és a membrán permeabilitásának megváltoztatásával fejti ki hatását.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_6174/#m1334kgyke_6174 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6174/#m1334kgyke_6174)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_6174/#m1334kgyke_6174)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.7.49. ábra. Természetes makrolidok 16, 18 és 36 tagú makrolakton gyűrűvel

Forrás: saját szerkesztés

Hatásmechanizmus

A nem polién makrolidok, a primicin kivételével, gátolják a baktériumok fehérjeszintézisét. A makrolid antibiotikum kötődik a prokarióta riboszóma 50S alegységéhez, és a peptidil-transzferáz központtal szomszédos helyet foglal el a peptidkilépő alagútban. Elzárja a riboszomális kivezető alagutat, és ezáltal megakadályozza a születőben lévő polipeptidlánc kijutását a riboszómából (Dinos, 2017).

Rezisztencia

A bakteriális kórokozók két leggyakoribb rezisztenciamechanizmusa a gyógyszer kötési affinitásának csökkentése a bakteriális riboszóma (target) vagy az antibiotikum-molekula (szubsztrát) módosítása által, másrészt pedig a makrolidok bakteriális sejtből való kilökése, ami az effluxpumpák expressziójának megváltoztatásával jön. A targetmódosítási mechanizmusok közé tartozik a riboszomális 23S rRNS vagy az 50S riboszomális alegység fehérjéinek módosítása, míg a gyógyszer-inaktiváló mechanizmusok közé tartozik a cukoregység 2’-hidroxiljának foszfotranszferázok általi foszforilációja és a makrociklikus észterek észterázok általi hidrolízise. Sejtmembránba ágyazott effluxfehérjéken alapuló rezisztenciát főként Gram-pozitív baktériumok mutatnak 14 és 15 tagú makrolidok ellen.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero