Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia


6.7.3.3.2. Az influenza kezelésére használt vegyületek
Az Orthomyxoviridae családba tartozó influenzavírusok közül három, az influenza A, B és C képes embereket megfertőzni. A minden évben visszatérő influenzaszezonban az A és B vírusok okoznak súlyos megbetegedéseket, melyek cseppfertőzéssel terjednek. Évente körülbelül egymilliárd megbetegedés jellemző, melyből 3–5 millió súlyos, és kb. 290 000–650.000 ember hal bele a betegségbe, főleg gyerekek és idősek. A tünetek a fertőzés után 1–4 nappal jelentkeznek, és általában körülbelül egy hétig tartanak, legtöbbször a betegek maguktól meggyógyulnak. Súlyosabb esetben kórházi kezelés szükséges.
Az influenza A-vírusokat altípusokra lehet osztani a vírus felszínén található hemagglutinin (HA) és neuraminidáz (NA) típusa alapján (pl. H1N1 vagy H2N3). Az influenza A-vírus tartalmaz még egy harmadik integrált membránfehérjét is, az M2-ioncsatornát. A B-vírusok felépítése hasonló, de 3 helyett 4 membránfehérjével rendelkeznek, HA, NA, NB (membránprotein) és BM2 (M2-höz hasonló ioncsatorna) (Bouvier és mtsa, 2008).
Az influenza elleni védőoltás minden évben a WHO által meghatározott két A és egy B törzset tartalmaz, melyeket az előző szezon megbetegedési adatai alapján állítanak össze.
Az influenzaellenes gyógyszerekre jellemző, hogy a tünetek megjelenése után 1-2 napon belül el kell kezdeni a kezelést ahhoz, hogy megfelelően hatékonyak legyenek és a súlyos komplikációk előfordulását csökkentsék. Sajnos a használt gyógyszerek ellen könnyen kifejlődik a rezisztencia, így egyes vírustörzsek ellenállóvá válhatnak bizonyos gyógyszerekkel szemben. Az M2-ioncsatorna-blokkolókat (amantadin és rimantadin) már nem használják a kialakult nagyfokú rezisztencia miatt.
 
Neuraminidáz-gátlók
A neuraminidáz-inhibitorok fő hatásmechanizmusa az influenzavírusok kijutásának gátlása a gazdasejtekből. A vírusrészecskék felületén található hemagglutinin a gazdasejt felületén található N-acetilneuraminsavhoz (egy 9 szénatomos ketocukor, sziálsav néven is ismert) kötődik. A replikációs ciklus végén az új vírusrészecskék a gazdasejt plazmamembránján szerelődnek össze. Az új vírusrészecskék a sejt felületéről úgy tudnak elszabadulni, ha a neuraminidáz lehasítja a neuraminsav-egységeket a receptorok végéről (Samji, 2009). Ezt a folyamatot gátolják a neuraminidázgátló szerek, de emellett más lehetséges mechanizmussal is segíthetik a betegség legyőzését.
A legáltalánosabban használt influenza A- és B-vírus-neuraminidáz-gátlók az oszeltamivir és a zanamivir (6.7.71. ábra). Az influenzavírus replikációja 24 és 72 óra között csúcsosodik ki, ezért az olyan gyógyszereket, amelyek a vírus replikációjának szakaszában hatnak, mint például a neuraminidáz-inhibitorokat, a lehető legkorábban kell alkalmazni, hogy hatékonyak legyenek (Bardal és mtsai, 2011). Ilyen esetben az oszeltamivir egyébként egészséges felnőttek esetén csak ~16 órával, míg a zanamivir 14 órával csökkenti a tünetek meglétét (Jefferson és mtsai, 2014). Profilaxisként alkalmazva csak kismértékben csökkentik a tünetekkel járó influenza kialakulásának kockázatát. A zanamivir alacsony (5%) orális biohasznosulása miatt inhalációs készítményként van forgalomban. Az alacsonyabb biohasznosulás magyarázhatja a zanamivir kisebb hatékonyságát és alacsonyabb toxicitását (Jefferson és mtsai, 2014). A laninamivir-oktanoát egy hosszú hatású neuraminidáz-inhibitor, a zanamivirhez hasonló szerkezetű sziálsavanalóg. Prodrug, a légutakban az intracelluláris észterázok hidrolizálják a kaprilsav-észtert, és laninamivir keletkezik (Jefferson és mtsai, 2014). A peramivir egy ciklopentán-karbonsav-származék, szerkezete eltér a többi neuraminidázgátlótól. Az eltérő kötődése miatt a többi neuraminidáz-inhibitorra rezisztens törzsek ellen is használható. Alacsony orális biohasznosulása miatt parenterálisan használják (Dolja és mtsa, 2011).
 
6.7.71. ábra. Neuraminidáz-gátló gyógyszerek
Forrás: saját szerkesztés
 
A neuraminidáz-gátlók hatásmechanizmusa 6.7.72. ábrán látható az oszeltamivir-foszfát példáján. Az oszeltamivir-foszfát egy prodrug, az etil-észter-csoport a májban észteráz enzimek által hidrolizál, és az aktív forma, oszeltamivir-karboxilát keletkezik. Az oszeltamivir térbeli alakja utánozza a neuraminsav neuraminidáz enzimhez kötött állapotának térszerkezetét. Ez a molekulaalak és a lipofil csoport megléte növeli a neuraminidáz-inhibitor aktivitást (Limbani és mtsa, 2020).
 
6.7.72. ábra. Az oszeltamivir hatásmechanizmusának szerkezeti alapjai. A) Az oszeltamivir metabolikus átalakulása és térbeli alakja szürkével kiemelve. B) A sziálsav neuraminidáz általi hasítása a receptorok végéről, az átmeneti állapot térbeli szerkezete szürkével kiemelve
Forrás: saját szerkesztés
 
A neuraminidáz-inhibitorokkal szemben az influenzavírusok könnyen rezisztenssé válhatnak a neuraminidázt és/vagy hemagglutinint kódoló génszakasz könnyű és gyors mutációja révén (Nainwal, 2022).
 
Egyéb szerkezetű és változatos hatásmechanizmusú influenzaellenes szerek
Az umiferovir (arbidol) Oroszországban és Kínában elérhető. Gátolja az influenza korai membránfúzióját a vírus replikációja során. Széles hatásspektrumú antivirális szer, mely a burkos és nem burkos vírusok ellen is hatásos (Blaising és mtsai, 2013). A baloxavir-marboxil egy endonukleáz-inhibitor. Prodrug, biológiailag aktív formája a baloxavirsav. Jól tolerálható, influenza A és B ellen is használható. A favipiravir egy víruspolimeráz-inhibitor, influenzavírus A, B és C ellen is hatásos, emellett más RNS-vírusok ellen is aktív. Prodrug, a szervezetben favipiravir-ribofuranozil-5’-trifoszfáttá alakul (6.7.73. ábra), és így kötődik az RNS-függő RNS-polimerázhoz. Beépül az épülő RNS-láncba és láncterminációt okoz (Ison, 2011; Jin és mtsai, 2013; Tarighi és mtsai, 2021).
 
6.7.73. ábra. Egyéb szerkezetű és változatos hatásmechanizmusú influenzaellenes szerek szerkezete és a favipiravir átalakulása aktív metabolittá
Forrás: saját szerkesztés
 

Gyógyszerkémia

Tartalomjegyzék


Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave