MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.8.3.3.2. Interkalátorok
Az interkaláció egy hatóanyag beékelődését jelenti egy másik molekula gyűrűi közé. A daganatellenes interkalátorok a DNS nukleobázisainak gyűrűi közé ékelődnek be. Jellegükből fakadóan erre elsősorban a kondenzált aromás vegyületes alkalmasak, planáris szerkezetük miatt.
Kamptotechin-származékok
A kamptotechin a Camptotecha acuminata (örömfa) alkaloidja. Daganatellenes hatását viszonylag korán felfedezték, de toxicitása és alacsony oldékonysága miatt nem alkalmazzák. Félszintetikus származékaiban a kinolinrészt módosították (6.8.28. ábra). A beépített hidroxil-, illetve aminocsoportok növelik a vízoldékonyságot. Az irinotekán egy karbamát típusú szubsztituenst tartalmazó prodrug (a topotekánban ez a csoport nem található meg). A metabolizmus során a karbamátcsoport hidrolizál, így felszabadul az aktív hatóanyag, az etil-10-hidroxi-kamptotechin. A laktoncsoport (gyűrűs karbonsav-észter-csoport) hidrolízise viszont a hatás elvesztését eredményezi. A belotekánt csak Dél-Koreában fogadták el (Kciuk és mtsai, 2020; Horita és mtsai, 2015).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6743/#m1334kgyke_6743 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6743/#m1334kgyke_6743)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6743/#m1334kgyke_6743)
6.8.28. ábra. A kamptotechin-származékok szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A DNS-be interkalálódott kamptotechin-származékok gátolják a DNS manipulálásában részt vevő topoizomeráz I enzimet (szemben a podofillotoxin-származékokkal, melyek a II-es típusú topoizomerázt gátolják, és nem interkalálódnak). Emiatt az enzim a szál átvágása után képtelen újra összeilleszteni a DNS két végét, ami lánctöréshez vezet. A csoport jellegzetessége, hogy mivel a lánctörés létrehozásához, így a DNS-károsításhoz szükség van a topoizomeráz enzimre, ezért hatásosságuk az intracelluláris topoizomeráz-koncentrációval együtt nő. Ez biztosít valamennyi szelektivitást, mivel sok daganattípusban emelkedett a topoizomeráz-aktivitás a normálishoz képest (Kciuk és mtsai, 2020; Horita és mtsai, 2015).
Antraciklin glikozid antibiotikumok
Az antraciklin glikozid típusú tumorellenes vegyületek alapváza hasonlóságot mutat a tetraciklin antibiotikumokéval. Különbségek többek között a 4-es dimetilamino-csoport és az 1-3-as diketonrendszer hiánya. A legfontosabb különbség azonban, hogy az antraciklin aglikonhoz egy szénhidrát is kapcsolódik glikozidos kötéssel, mely a legtöbb vegyületben L-daunózamin (kivéve az epirubicint, melyben L-akózamin található, lásd alább) (6.8.29. ábra).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6749/#m1334kgyke_6749 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6749/#m1334kgyke_6749)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6749/#m1334kgyke_6749)
6.8.29. ábra. Az antraciklin glikozidok fontosabb szerkezeti elemei és összehasonlításuk a tetraciklin antibiotikumokkal
Forrás: saját szerkesztés
A csoport alapvegyülete a daunorubicin, melyet a 60-as években izoláltak Streptomyces peucetiusból. Ennek 14-hidroxi-származéka a doxorubicin, melynek terápiás indexe kedvezőbb. A carubicin és az idarubicin a 4-es szubsztituensben különböznek a daunorubicintől. Az epirubicin ellenben egy doxorubicin-származék, mely a többi származékban megtalálható L-daunózamin (lixo-konfigurációjú dezoxi-aminocukor) helyett L-akózamint (arabino-konfigurációjú dezoxi-aminocukor) tartalmaz, ami az L-daunózamin C-4-epimerje. Ez a konfigurációmódosítás csökkenti a vegyület toxicitását. Az egyes származékok szerkezeteit mutatja be a 6.8.30. ábra (Booser és mtsai, 1994).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6753/#m1334kgyke_6753 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6753/#m1334kgyke_6753)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6753/#m1334kgyke_6753)
6.8.30. ábra. Az antraciklin glikozidok szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
Az antraciklin glikozidok planáris aglikonrésze interkalálódik a DNS-be, a cukorrész pedig hidrogénhidakkal rögzíti a molekulát. Az interkalálódott hatóanyag gátolja a topoizomeráz II-t.
Az antraciklin glikozidok specifikus mellékhatása a kumulatív kardiotoxicitás. Ennek oka, hogy a kinongyűrű egyelektronos redukcióval szemikinon-gyökanionná alakulhat. Ez a gyök vas jelenlétében visszaalakul kinonná, de közben oxigénből reaktív oxigéngyökök keletkeznek, amik károsítják a miokardiumot (6.8.31. ábra). Ennek csökkentésére lehetőség a hatóanyag kumulatív dózisának csökkentése, megfelelő formuláció (pl. liposzómába csomagolás) vagy kardioprotektív hatóanyag alkalmazása (Cejas és mtsai, 2024). Utóbbira elsősorban a dexrazoxánt használják, ami vaskelátor, a vas megkötésével akadályozza a fent ismertetett reakciót (Cvetkovic és mtsai, 2005).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6758/#m1334kgyke_6758 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6758/#m1334kgyke_6758)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6758/#m1334kgyke_6758)
6.8.31. ábra. Az antraciklin glikozidok kardiotoxicitásának alapja
Forrás: saját szerkesztés
A mitoxantron (6.8.32. ábra) egy szintetikus antraciklinanalóg. Hatásmódja hasonló a fentebb ismertetett származékokhoz, de kevésbé kardiotoxikus (Faulds és mtsai, 1991).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6762/#m1334kgyke_6762 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6762/#m1334kgyke_6762)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6762/#m1334kgyke_6762)
6.8.32. ábra. A mitoxantron szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
