MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.8.4. Kinázgátlók
A tirozin-kináz típusú receptorok fontos szerepet játszanak a sejt működésének szabályozásában. A több száz ismert kináz között 58 működik tirozin-kináz-receptorként, ezek 20 alcsaládba vannak sorolva, ligandumaik pedig különböző eredetű növekedési faktorok (Ségaliny, 2015). Tartalmaznak egy extracelluláris régiót, ami a ligandum kötéséért felel, egy transzmembránhélixet és egy intracelluláris régiót, ami a katalitikus aktivitással rendelkezik. A ligandum kötődésének hatására a monomerként jelen lévő tirozin-kinázok dimerizálódnak vagy oligomerizálódnak, és foszforilálják a célmolekulákat (ATP felhasználásával), így szabályozva azok működését. A folyamat gyakran rendkívül összetett, például az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) jelátviteli útvonala 211 biokémiai reakciót foglal magába. A daganatos betegségekben ez a szabályozási folyamat gyakran felborul mutáns (pl. funkciónyeréses) tirozin-kinázok miatt.
A tirozin-kináz-inhibitorokat öt csoportba sorolják. Az I. csoportba tartozóak az ATP-vel versengve kötődnek az enzimhez, annak aktív konformációjában. Mivel az ATP-kötőhely erősen konzervált része a fehérjének, nagyfokú szelektivitás nehezen érhető el. A II-es típusúak az ATP-kötőhely mellett kötődnek a fehérjéhez annak inaktív állapotában, és fenntartják ezt az inaktív állapotot. Ezek jellemzően alacsonyabb szelektivitásúak. A III-as típusba allosztérikus inhibitorok tartoznak, melyek az ATP-kötőhelytől távol kötődnek a célponthoz. Magas szelektivitás jellemzi őket. A IV-es típusúak a szubsztrátkötő részhez kötődnek reverzibilisen. Az V-ös típusúak pedig kovalens inhibitorok, melyek az enzim aktív helyéhez kötődnek irreverzibilisen (Pottier és mtsai, 2020). Több tucat kismolekulájú protein-kináz inhibitor van jelenleg forgalomban. Mindegyikük ismertetése messze túlmutat ezen fejezet keretein, ezért itt csak néhány reprezentatív példával szemléltetjük ezt a csoportot. A kismolekulájú tirozin-kináz-receptor-inhibitorok mellett további gátlási lehetőség a monoklonális ellenanyagok alkalmazása. Ez utóbbi lehetőség általában sokkal szelektívebb beavatkozást tesz lehetővé, ugyanakkor csak extracelluláris célpontok ellen lehet ilyen típusú szereket tervezni.
Az erlotinib és a gefitinib 4-fenilaminokinazolin-vázas vegyületek (6.8.33. ábra). Az I. osztályba tartoznak, célpontjuk az EGFR (az epidermális növekedésifaktor-receptor). Ligandum jelenlétében az EGFR jelátviteli útvonal a sejt növekedéséhez és osztódásához vezet. A szabályozási útvonal felborulása, például EGFR-túlexpresszió, túlzott sejtosztódáshoz vezethet, és elősegíti a tumorsejtek túlélését és szaporodását. Főként nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére használatosak (Ganjoo és mtsai, 2007; Dhillon, 2015).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6769/#m1334kgyke_6769 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6769/#m1334kgyke_6769)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6769/#m1334kgyke_6769)
6.8.33. ábra. Az erlotinib és a gefitinib szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
Az imatinib és a nilotimid II. osztályú inhibitorok 2-fenilaminopirimidin-vázzal rendelkeznek (6.8.34. ábra). A Philadelphia-kromoszóma specifikus kromoszóma-rendellenesség, melyben a 22-es kromoszóma egy része a 9-es kromoszómára transzlokálódik, így a 22-es kromoszóma BCR (breakpoint cluster region) génje a 9-es kromoszóma ABL (Abelson-kináz, egy protoonkogén) génje mellé kerül. A két génről egy fúziós fehérje (BCR-ABL) képződik, mely megőrzi az ABL tirozin-kináz-aktivitását, sőt folyamatosan működik, a ligandum hiányában is. Ez az elváltozás krónikus mieloid leukémia (CML) kialakulásához vezet. Az imatinib és a nilotimid gátolja a BCR-ABL-kinázt (Moen és mtsai, 2007; Blay és mtsai, 2011). Az imatinib volt az első terápiásan alkalmazott kinázgátló. 2001-ben történt regisztrációja forradalmasította a CML-terápiáját, azóta indikációja bővült, ma számos szolid tumorban is alkalmazzák.
A momelotinib is fenilaminopirimidin-vázas, de szubsztitúciós mintázata különbözik az előző két származékétól és a hatásmechanizmusa is más. A Janus-kináz 2 (JAK-2) és az aktivinreceptor I (ACVR1) inhibitora, és Philadelphia-kromoszóma-negatív mielofibrózis kezelésére használják (Keam, 2023).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6774/#m1334kgyke_6774 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6774/#m1334kgyke_6774)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6774/#m1334kgyke_6774)
6.8.34. ábra. A 2-fenilaminopirimidin-vázas kinázinhibitorok szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A dazatinib több tirozinkináznak (pl. a BCR-ABL-nek) az I-es típusú inhibitora. Philadelphia-kromoszóma-pozitív CML és ALL kezelésére használják (Keating, 2017).
A dabrafenib mutáns BRAF kinázok specifikus I-es típusú inhibitora, melanóma kezelésére alkalmazzák (6.8.35. ábra; Ballantyne és mtsai, 2013).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6779/#m1334kgyke_6779 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6779/#m1334kgyke_6779)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6779/#m1334kgyke_6779)
6.8.35. ábra. A dazatinib és a dabrafenib szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A szorafenib II-es típusú multikináz inhibitor. A kvizartinib az FLT3 inhibitora (II-es típusú). FLT3/ITD-mutáció esetén a BCR-ABL-hez hasonlóan folyamatosan aktív a tirozin-kináz, ami kóros sejtosztódáshoz vezet. A kvizartinibet FLT3/ITD akut mieloid leukémia kezelésére használják. Mindkét vegyület aril-karbamid-szerkezetű (6.8.36. ábra; Kane és mtsai, 2006; Levis, 2014).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6783/#m1334kgyke_6783 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6783/#m1334kgyke_6783)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6783/#m1334kgyke_6783)
6.8.36. ábra. A szorafenib és a kvuizartinib szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A trametinib a mitogén-aktivált protein-kináz (MEK) 1 és 2 inhibitora (III-as típusú inhibitor). BRAF-inhibitorral való kombinálása potenciálisan hasznos lehet, mert a MEK és a BRAF ugyanannak a jelátviteli útvonalnak (RAS–RAF–MEK–ERK) a részei. BRAF-mutáció-pozitív melanóma kezelésére használják (Wright és mtsai, 2013).
A szunitinib az indolin-2-on vázas származékok közé tartozik. II-es típusú multikináz-inhibitor, melyet elsősorban gasztrointesztinális tumorok kezelésére használnak (6.8.37. ábra; Blumenthal és mtsai, 2012).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6788/#m1334kgyke_6788 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6788/#m1334kgyke_6788)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6788/#m1334kgyke_6788)
6.8.37. ábra. A trametinib és a szunitinib szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A Bruton-tirozin-kináz (BTK) kritikus része a B-sejt jelátviteli útvonalnak, mely a B-sejtek proliferációját és érését szabályozza. A pirtobrutinib új fejlesztésű, reverzibilis BTK-inhibitor, mely olyan mutáns BTK ellen is hatékony, mely rezisztens más inhibitorokra (a többi BTK-inhibitor, pl. ibrutinib, általában kovalens inhibitor) (6.8.38. ábra). A BTK-kat főleg köpenysejtes limfóma (mantle cell limphoma) vagy CLL kezelésére használják (Keam, 2023).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6792/#m1334kgyke_6792 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6792/#m1334kgyke_6792)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6792/#m1334kgyke_6792)
6.8.38. ábra. Bruton-tirozin-kináz-inhibitorok szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A futibatinib a fibroblasztnövekedési-faktor-receptor (FGFR) irreverzibilis inhibitora, kolangiokarcinóma kezelésére. A kovalens inhibitorok általában két részből állnak: a molekula bizonyos részei felelnek a farmakológiai célponthoz való kötődésért, míg a molekula ún. reaktív része (angol irodalomban „warhead”) reakcióba lép a célfehérjével, kialakítva a kovalens kötést. A futibatinib esetében a reaktív akrilamidocsoport, amely a FGFR egyik akrilamidocsoport cisztein aminosavának tiol-oldalláncával képes addíciós reakcióba lépni (6.8.39. ábra). A pirazolo-aminopirimidin-rész az adeninhez való szerkezeti hasonlósága miatt az enzim ATP -kötőhelyéhez való kötődést segíti (a pirrolidingyűrű az adenozin furanózgyűrűjének felel meg). A dimetoxibenzolgyűrű pedig a receptor egyik lipofil zsebébe illeszkedik (Syed, 2022).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6796/#m1334kgyke_6796 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6796/#m1334kgyke_6796)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6796/#m1334kgyke_6796)
6.8.39. ábra. A futibatinib hatásmechanizmusa
Forrás: saját szerkesztés
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
