MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.8.5.1. DNS-hipometilálók
Többféle kémiai módosítás is történhet a DNS-en, legnagyobb jelentősége a citozin 5-metilezésének van. Eukariótákban ez elsősorban az ún. CpG-motívumokat (egymást követő citidin- és guanozinnukleozid, 6.8.40. ábra) érinti. Általában a gének promóterszakaszaiban találhatóak meg a CpG-szekvenciákban gazdag CpG-szigetek, ezért metilezésük nagymértékben befolyásolja a gén kifejeződését. A metilezett DNS-hez ugyanis transzkripciós faktorok nem kötődnek, transzkripciós szupresszorok viszont igen, ezért az ilyen gének átírása gátlódik. A metilezett DNS közelében hiszton-dezacetilázok (HDAC) is aktiválódnak, dezacetilezve a hisztonokat, ami szintén gátló hatású (bővebben lásd lentebb) (Sahafnejad és mtsai, 2023; Pleyer és mtsai, 2015).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6803/#m1334kgyke_6803 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6803/#m1334kgyke_6803)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6803/#m1334kgyke_6803)
6.8.40. ábra. A metilezett CpG motívum szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A DNS metilezését DNS-metiltranszferáz (DNMT) enzimek végzik, melyekből több típus is létezik, különböző biológiai szerepekkel. Például a DNMT1 elsősorban a meglévő metilezési mintázat fenntartásáért felel a sejtosztódás során, míg a DNMT3A és 3B magzati korban a de novo metilezési mintázat kialakítását végzi. A metilcsoportok eltávolítása oxidatív folyamat, melyben kulcsszerepet játszik a TET (ten eleven translocation) enzim. Bizonyos daganattípusokban gyakori a tumorszupresszor gének hipermetilezése, ami ezáltal a tumorszupresszor kifejeződésének gátlása miatt daganatok kialakulásához vezethet. A metilezettség hipometiláló ágensekkel csökkenthető (Sahafnejad és mtsai, 2023; Pleyer és mtsai, 2015).
A jelenleg forgalomban lévő két hatóanyag a DNMT irreverzibilis inhibitora. Szerkezetüket tekintve citidinanalógok, viszont a citozin 5-ös helyzetében szén helyett nitrogénatomot tartalmaznak. A DNMT enzim a működése során ideiglenesen kovalens kötést alakít ki az 5-ös szénatommal, ez a kötés aztán később felhasad. Azonban az inhibitorokban az 5-ös helyzetben nitrogén található, így a kialakított kovalens kötés nem hasad fel, az enzim „csapdába esik” (trapped). Hogy hatásukat kifejthessék, először be kell épülniük a DNS-be, amihez trifoszfáttá kell alakulniuk (az ehhez szükséges enzim hiánya rezisztenciához vezethet). Az 5-azacitidin (AZA) egy ribonukleozid-analóg, ezért a DNS-be való beépüléshez a 2’-hidroxil-csoportnak ki kell redukálódnia. Nukleozidanalógként viszont nemcsak a DNS-be tud beépülni, hanem az mRNS-be is, ezáltal a sejt fehérjeszintézisével is képes interferálni. A decitabin (DCA) az AZA 2’-dezoxi-származéka, dezoxinukleozidként könnyebben be tud épülni a DNS-be (nincs szükség a 2’-OH kiredukálására), viszont nem tud beépülni az RNS-be, ami csökkenti hatékonyságát. Mivel citidinanalógok, mindkét vegyület metabolizmusában fontos szerepet játszik a citidin-dezamináz enzim (CDA), ezért előnyös lehet a kombinálásuk CDA-inhibitorral, például tetrahidrouridinnel vagy cedazuridinnel (utóbbi modernebb, savstabilabb szer) (6.8.41. ábra). Az AZA-t és a CDA-t mielodiszpláziás szindrómák (MDS) kezelésére használják. Az MDS egy vérképzőrendszeri zavar, melyben megemelkedik az akut mieloid leukémia (AML) kialakulásának esélye. Az AZA volt az első elfogadott specifikus hatóanyag MDS kezelésére (Pleyer és mtsai, 2015; Issa és mtsai, 2005; Dhillon, 2020).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6808/#m1334kgyke_6808 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6808/#m1334kgyke_6808)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6808/#m1334kgyke_6808)
6.8.41. ábra. A hipometiláló szerek és a CD- inhibitorok szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
