Az izocitrát-dehidrogenáz (IDH) enzim az izocitromsavat α-ketoglutársavvá (KG) alakítja, ezzel szerepet játszik többek között a sejt energia-háztartásában, de számos más folyamatban is. A KG ugyanis kofaktora többek között a Jumonji típusú demetilázoknak (JmjC), melyek a hisztonok demetilezésében fontosak, valamint a DNS-demetilezésben részt vevő TET enzimeknek (6.8.44. ábra).

 

Bizonyos daganatok esetében az IDH egy funkciónyeréses mutáció miatt a KG-t továbbalakítja α-hidroxiglutársavvá (HG). A HG egy onkometabolit, ami gátolja a sejt normál érését és differenciálódását, és elősegíti tumorok képződését és túlélését. Ezt több különböző, összetett mechanizmuson keresztül okozza, mivel gátol több olyan enzimet is, amely KG-t használ kofaktorként, így a JmjC-demetilázokat és a TET enzimet. Egy másik példa a KG-függő prolil-hidroxiláz (PHD), mely oxigén jelenlétében hidroxilálja a HIF-1α-t (hipoxia-indukált faktor 1-α, ez egy transzkripciós faktor, mely a hipoxia elleni védelemben szerepet játszó gének, pl. az eritropoietin és a VEGF génjeinek átírását szabályozza), így leállítja a működését, hiszen megfelelő oxigénellátottság esetén nincs szükség a HIF-1α által szabályozott gének kifejezésére. A HG gátolja a PHD enzimet, így a HIF-1α nem oxidálódik, és megkezdődik a gének átírása, ami végül angiogenezishez vezet, segítve a daganat oxigénellátását és szóródását. Az α-ketoglutarát-dehidrogenáz a KG-t alakítja át szukcinil-koenzim-A-vá, ami a hem szintézisútvonalának része. A HG gátolja a KG-dehidrogenázt, emiatt a hem szintézisét is. Ez megzavarja az eritroblaszt differenciálódást, ami az eritroid/mioeloid egyensúly megbomlása miatt mieloid tumorok kialakulásához vezet. Az utóbbi miatt az IDH-inhibitorok egyik potenciális mellékhatása a differenciációs szindróma, ami vérnyomáscsökkenéssel, lázzal veseelégtelenséggel jár, és akár halálos is lehet. Oka feltehetően a fentebb említett differenciációs gátlásnak a kezelés miatti hirtelen feloldását követő gyors neutrofil differenciáció (Liu és mtsai, 2023; Sahafnejad és mtsai, 2023; Reyhanoglu és mtsai, 2020).

 

Az enaszidenib az IDH mitokondriális izoformáját (IDH2) gátolja, míg az ivoszidenib és az olutaszidenib az IDH1 izoformát, mely a citoszolban és a peroxiszómában található, aminek a mutációi gyakoribbak. Mindhárom vegyület nagymértékben szelektív a mutáns enzimekre. Akut mieloid leukémia (AML) kezelésére használják őket, a megfelelő IDH-mutáció megléte esetén (Kim, 2017; Dhillon, 2018; Kang, 2023). A voraszidenib az IDH1 és 2 izoformákat is gátolja (a vad típust is). Úgy tervezték, hogy áthatoljon a vér-agy gáton, ezért alkalmas gliómák kezelésére. Asztrocitóma és oligodendroglióma kezelésére fogadták el (6.8.46. ábra; Lamb, 2024).