MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.8.9. Egyéb daganatellenes szerek
A trabektedin természetes vegyület, melyet az Ecteinascidia turbinata nevű tengeri élőlényből izoláltak, azonban a természetes forrás szűkössége miatt szintetikusan állítanak elő. A vegyület három tetrahidroizokinolin-gyűrűjéből kettő a DNS kis árkába kötődik, és kovalensen rögzül a guanin N-2- pozíciójához, míg a harmadik transzkripciós faktorokkal lép kölcsönhatásba. Előrehaladott lágyrészszarkómák kezelésére használatos (Carter és mtsai, 2007).
A bleomicin vegyületcsalád tagjait Streptomyces fajokból izolálták (6.8.61. ábra). Glikopeptid típusú vegyület. A tiazolgyűrűk interkalációval rögzítik a molekulát a DNS-be, a pirimidin- és az imidazolgyűrűk pedig vasion-kelátorként működnek. Oxigén jelenlétében az Fe–O komplex bomlásakor szuperoxidgyök keletkezik, ami károsítja a DNS-t (Galm és mtsai, 2005).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6916/#m1334kgyke_6916 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6916/#m1334kgyke_6916)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6916/#m1334kgyke_6916)
6.8.61. ábra. A trabektedin és a bleomicin szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A Hedgehog (Hh) jelátviteli útvonal kulcsszerepet játszik a sejtosztódás és a differenciálódás, a magzati organogenezis szabályozásában. A Hh ligandum kötődik a Patched-1- (PTCH1) receptorhoz, ennek hatására megszűnik a Smoothened (SMO) fehérje működésének gátlása, végeredményben megindul a Hh által szabályozott gének átírása. A Hh-jelátvitel abnormális aktiválódása (pl. PTCH1 inaktiválódása vagy az SMO funkciónyeréses mutációja) gyakran együtt jár bazálsejtes karcinómával. A viszmodegib az SMO-hoz kötődve gátolja a Hh-útvonalat (Frampton és mtsai, 2008).
A KRAS (Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog) aktív formájában (GTP-t kötve) indukálja a sejtosztódást. A KRAS G12C a leggyakrabban előforduló mutáció nem kissejtes tüdőrákban. A GTP-hez való erős affinitása miatt a kompetitív inhibitorok fejlesztése nehézkes. Az adagraszib (6.8.62. ábra) a KRAS G12C mutáns izoformájának irreverzibilis inhibitora, az enzim ciszteinjével alakít ki kovalens kötést (Dhillon, 2023).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6921/#m1334kgyke_6921 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6921/#m1334kgyke_6921)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6921/#m1334kgyke_6921)
6.8.62. ábra. A viszmodegib és az adagraszib szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
Az E. coli L-aszparagináza (ASNáz) olyan enzim, mely az aszparagin (Asn) bomlását katalizálja aszparaginsavvá (Asp) és ammóniává. Az Asn ugyan nem esszenciális aminosav, viszont T-sejt-eredetű tumorok csak külső Asn-forrásokat tudnak használni a fehérjeszintézishez, mert nem rendelkeznek aszparagin-szintetáz aktivitással. A szérumban található Asn elbontásával az aszparagináz megfosztja a tumorsejteket ettől a forrástól, lehetetlenné téve növekedésüket és szaporodásukat, emiatt alkalmas például ALL kezelésére (Avramis és mtsai, 2006; Tsegaye és mtsai, 2024).
A talidomidot eredetileg szedatívumnak fejlesztették, azonban teratogenitása miatt visszavonták. Később felfedezték mielómaellenes hatását. A lenalidomid és a pomalidomid a talidomid szerkezeti analógjai (6.8.63. ábra). Hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott, de immunmoduláns és tumorellenes hatásuk van. Gátolják a mielómamultiplex-sejtek osztódását, és apoptózist indukálnak (Elkinson és mtsai, 2013).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6926/#m1334kgyke_6926 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6926/#m1334kgyke_6926)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6926/#m1334kgyke_6926)
6.8.63. ábra. A talidomid-analógok szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A proteaszómakomplex olyan enzimkomplex, amely az ubikvitinnel jelölt fehérjék lebontását végzi, beleértve olyan fehérjéket, amelyek többek közt a sejtciklus szabályozásban, apoptózisban, DNS-javításban vesznek részt. A fehérjék szabályozott lebontása elengedhetetlen a sejt normál működéséhez. A 26S proteaszóma a 19S szabályozó részből, valamint a proteolitikus aktivitással rendelkező 20S részből áll. A gyors sejtosztódás és az ahhoz szükséges fehérjeszintézis miatt a daganatos sejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlására, mint az egészséges sejtek. A proteaszómaműködés gátlása többek között akadályozza az I-κB lebomlását. Az I-κB pedig akadályozza az NF-κB transzkripciós faktor működését, végeredményben az antiapoptotikus gének átírását. A bortezomib (6.8.64. ábra) proteoszóma-inhibitor, melyet multiplex mielóma kezelésére használnak. Szerkezetét tekintve bórsavszármazék, mely reverzibilisen kötődik a proteaszóma proteolitikus alegységéhez (Accardi és mtsai, 2015).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_6930/#m1334kgyke_6930 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6930/#m1334kgyke_6930)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_6930/#m1334kgyke_6930)
6.8.64. ábra. A bortezomib szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
