A direkt kolinergizgatók agonistaként hatva működnek a muszkarinos vagy a nikotinos receptoron, közvetlenül aktiválva azokat. Mind a két receptorhoz kötődik az acetilkolin mint endogén neurotranszmitter. A nikotinos és a muszkarinos receptorok szerkezetileg és funkciójukban is jelentősen eltérnek, mégis az acetilkolin mindkét receptort tudja aktiválni, aminek oka az acetilkolin-molekula nagy konformációs szabadsága. A muszkarinreceptorokhoz az acetilkolin gauche formája tud kötődni, míg a nikotinos receptorhoz a nyújtott transz-konformer kötődik. A gauche állapotban a kvaterner amin és az észterkötődésben lévő alkoholos oxigén távolsága 4,4 Å, ugyanakkora, mint a muszkarinmolekulában. Míg az acetilkolin nyújtott formájában 5,9 Å a nitrogén–oxigén távolság, ugyanakkora, mint a nikotinban (6.9.25. ábra).

 

A két receptor a közös endogén agonista ellenére több tekintetben is alapvetően különböző. Az elkülönítés alapját adó alkaloidok – a nikotin és a muszkarin – szelektív agonistaként hatnak. A nikotin típusú receptorok (nAChR) ligandfüggő ioncsatornák, a vegetatív ganglionokban és a neuromuszkuláris junkcióban működnek, további elkülönítésük szelektív szerekkel lehetséges. A muszkarin típusú receptorok G-proteinhez kapcsoltak és a paraszimpatikus végkészülékben működnek. Öt altípust különböztetünk meg (M1–M5): az M1, M3 és M5 Gq-fehérjét tartalmaznak, aktiválódásukkor emelkedik az intracelluláris kalcium, aminek legjellemzőbb következménye a simaizmok kontrakciója. Az M2 és M4 altípusok Gi-proteinnel működnek, az intracelluláris cAMP koncentrációjának csökkenését idézik elő. Az egyes altípusokhoz léteznek ugyan korlátozottan szelektív molekulák (agonisták és antagonisták egyaránt), ám terápiás szempontból fontosabb a fizikokémiai tulajdonságaira épülő targetálás. Így a lipidoldékony vegyületek markáns központi idegrendszeri hatást mutatnak, míg a kvaterner nitrogént tartalmazó hatóanyagok csak a periférián hatnak, per os bevitel esetén jellemzően csak a gasztrointesztinális traktusban.

 

Az M1-receptor-kölcsönhatások részletes feltérképezése lehetővé teszi szelektív gyógyszerek szintézisét, amelyek számos indikációban lehetnek használatosak. Az acetilkolin használata ugyan –mint a szervezetben is megtalálható ingerületátvivő – kézenfekvőnek látszik a terápiában, de felhasználása marginális, melynek fő oka, hogy a vegyület rendkívül rövid felezési idővel rendelkezik, mert az acetilkolin-észteráz és a butirilkolin-észteráz nagyon gyorsan lebontja ecetsavra és kolinra. Ezenkívül hatása nem szelektív, tehát minden muszkarinos és nikotinos receptoron hat, ami széles körű és nehezen kontrollálható hatásokat eredményez. Az acetilkolin szerkezetéből kiinduló kutatás célja tartós hatású és a muszkarinreceptorra szelektívebb szerek előállítása volt. Terápiás jelentősége három vegyületnek van. Ezek a karbakol, a metakolin és a betanekol. A vegyületek szerkezete a 6.9.27. ábrán látható. A karbakol az acetilkolin karbaminsav-észtere, mind muszkarinos, mind nikotinos receptorokon is hat. Rezisztens az acetilkolin-észteráz enzim lebontására, ami jelentősen növeli hatástartamát. A metakolin az acetilkolin metiláltszármazéka, muszkarinreceptor-szelektív hatással, míg a betanekol a két előbbi vegyület kombinált szerkezeti jellemzőit hordozza erős muszkarinos hatással, és nikotinos receptorokon nem hat. A kolinészteráz a betanekolt nem bontja, míg a metakolint lassan hidrolizálja, mindkét vegyület hatása tartós.

 

 

Régóta ismert természetes szer a direkt kolinergizgató pilokarpin, melyet az 1870-es években Pilocarpus fajokból izoláltak (P. juborandi, P. microphyllus). A vegyület szerkezete a 6.9.27. ábrán látható, szerkezetileg hisztidineredetű imidazolszármazék. Az imidazolgyűrűnek köszönhető a vegyület gyenge bázicitása, pKa értéke 7 körüli. A Gyógyszerkönyvben sói (Pilocarpini hydrochloridum, Pilocarpini nitras) hivatalosan engedélyezettek. A vegyületben két kiralitáscentrum is található. A 3S, 4R (+)-enantiomer hatásos, az izopilokarpin (3R, 4R) hatástalan, a hatás további feltétele az intakt γ-lakton-rész; a pilokarpinsav inaktív. Muszkarinos receptorokhoz kötődik, elsősorban az M3-receptorhoz. Glaukóma kezelésére használjuk elsősorban szemcsepp formájában, míg per os adva fokozza a nyálszekréciót. Újabb gyógyszer a cevimelin, amelyet a Sjögren-szindróma okozta szájszárazság kezelésére használnak. A cevimelin specifikus M3 muszkarinosreceptor-stimulációja fokozza a nyálelválasztást, amely kétszer hosszabb ideig tart, mint a pilokarpin által kiváltott hasonló folyamat. A vegyület szerkezetileg spirooxatiolán-kinuklidin, ahol a kinuklidingyűrű tartalmazza a bázikus nitrogént, ami az ionos kölcsönhatást alakítja ki a receptorral. A cevimelin szintézise során cisz- és transz-izomerek keletkeznek. Kizárólag a hatékony cisz-izomer kerül felhasználásra a kész gyógyszerformulában, a nemhatékony transz-izomert mint szennyezőt méretik a gyógyszerkönyvek. Utóbbi mennyisége nem haladhatja meg a 0,5%-ot a hatékony enantiomerhez viszonyítva.