Az opioidreceptorok Gi/o kapcsolt receptorok, ezért az opioidok sejtszinten gátló hatásúak. Jelentősen befolyásolják a neuronok membránjában található ioncsatornák működését, csökkentik a neuronok ingerlékenységét. A K+-csatorna-nyitás fokozásával membrán-hiperpolarizációt, a feszültségfüggő Ca2+-csatorna gátlásával pedig neurotranszmitter-felszabadulás-csökkenést okoznak. A jelátvitel további módja az adenilát-cikláz gátlása (a cAMP-szintézis csökkenése) és a MAP-kináz aktiválása, melyek valószínűleg inkább a hosszú távú receptoraktivációt követő adaptív válaszokat közvetítik. A recetorműködés szabályozásában fontos a β-arresztin, ami a foszforilált receptorhoz kötődik és a receptor-deszenzitizációban, -internalizációban van szerepe, így felelős a tolerancia kialakulásáért (Bohn és mtsai, 2000). Emellett a G-fehérjétől független jelátviteli utat is közvetít. Hasonlóan más G-fehérje-kapcsolt receptorokhoz (GPCR) az opioidreceptorok is homo- és heterodimereket képeznek, ami módosítja hatásukat az egyes szövetekben (Fujita és mtsai, 2014). Az agonisták hatékonyságát a különböző szövetekben befolyásolja az ún. tartalékreceptorok mennyisége is (a receptorszám túlbiztosítása a maximális hatás kiváltásához szükséges receptor–ligandum komplex kialakulásához képest). Az erős agonistaként ismert gyógyszerek intrinzik aktivitása különböző, hatékonyságuk mégis hasonló lehet (Kelly, 2013). Az opioidok és receptoraik komplexitását tovább fokozza és nagy figyelmet kapott az utóbbi években az ún. receptorelfogultság (bias). A teória szerint a μ-receptoron kötődő ligandumok eltérő sejtválaszt válthatnak ki a Gi vagy a β-arresztin jelátviteli útvonal elfogult aktiválásával (Kelly, 2013). Az utóbbi években intenzíven kutatták, hogy előállíthatók-e olyan ligandumok, amik szelektíven a Gi-útvonalat aktiválják, mivel ezekhez valószínűleg a terápiában kihasznált hatások köthetők, csökkentve ezzel a mellékhatásokat, melyeket főleg az β-arresztin-útvonal aktiválásával hoznak kapcsolatba. Ezt mutatja az 6.10.3. ábra. Egy elfogult μ-receptor-agonistának tekintett hatóanyag, az oliceridin (DeWire és mtsai, 2013) gyógyászati alkalmazását engedélyezte az FDA 2020-ban és több ilyen hatóanyagjelölt-vegyület ismert (Ju és mtsai, 2025). Ugyanakkor találkozhatunk olyan véleményekkel is, amik megkérdőjelezik vagy legalábbis az újraértelmezését szorgalmazzák a μ-receptor elfogult ligandumaival kapcsolatos vizsgálatok eredményeinek (Gillis és mtsai, 2020; Kelly és mtsai, 2023). Az opioidreceptorok esetében felmerült allosztérikus kötőhelyen kötődő modulátorok vizsgálata is (Livingston és mtsa, 2018).

Az opioidreceptoron ható gyógyszereket a fájdalomcsillapító hatásuk mértéke, a receptorokon kifejtett agonista/antagonista hatásuk, valamint kémiai szerkezetük alapján csoportosítják. Erős agonisták az ópiátok (a fenantrénvázas hatóanyagokat soroljuk ide) közül például a morfin, a hidromorfon és az oxikodon, a szintetikus opioidok közül pedig a fenilpiperidin fentanil, a szufentanil, a remifentanil és a ma már kevéssé használt petidin, valamint a difenil-heptán metadon. A μ-receptoron parciális agonista buprenorfinnak hosszú a hatástartama, és lassan disszociál le a receptorról. A gyenge agonisták közé sorolt kodein, dihidrokodein, etilmorfin profarmakonok, hatásukért aktív metabolitjaik, morfin vagy valamelyik morfinszármazék a felelős. Ugyancsak a gyenge agonisták közé sorolják a tramadolt és a tapentadolt. Ezek további hatáskomponenssel: szerotonin- és/vagy noradrenalinvisszavétel-gátló hatással is rendelkeznek, ami hozzájárul fájdalomcsillapító hatásukhoz. A vér-agy gáton csak minimálisan átjutó gyenge agonista difenoxilát és loperamid a perifériás opioidreceptorokon kifejtett hatásuk alapján hasmenés kezelésére alkalmazhatók. Kevert agonista antagonista a nalbufin, mely agonista a

search

-receptoron, ami a fájdalomcsillapító hatásáért felelős, és antagonista a μ-receptoron. A kevert agonista/antagonista hatással olyan erős fájdalomcsillapítót reméltek, amihez nem alakul ki függőség. A nalbufin azonban diszfóriát okoz. Ugyanakkor alkalmazása biztonságosabb az erős agonistákénál, mert légzésdepresszív hatása egy határon túl már nem nő. Az opioidreceptorokon antagonisták a naloxon, a naltrexon és a metilnaltrexon. Ez utóbbi nem jut át a vér-agy gáton, csak a periférián blokkolja a receptorokat.