Az opioid analgetikumok hatásukat az opioidreceptorokon fejtik ki, melyeknek természetes ligandumai az endogén opioidpeptidek. Az endomorfinok kivételével ezek aminosav-szekvenciája mind a Met-enkefalin vagy a Leu-enkefalin szekvenciájával kezdődik (6.10.5. ábra A), és mindhárom opioidreceptorhoz (μ, κ, δ) kötődnek, bár eltérő affinitással (Fricker és mtsai, 2020). Az N-terminális tirozin aminosav protonált aminocsoportja minden esetben ionos kölcsönhatást alakít ki a 3-as transzmembrán- (TM3) régió aszpartátjával (Asp1493.32), és ez a kölcsönhatás minden opioidreceptor-agonista és -antagonista esetében is létrejön a receptorral. A tirozinszerkezet a morfin struktúrájában is könnyen felfedezhető (6.10.5. ábra B), ami megalapozza receptorkötődését.

 

A hidroxilcsoport oxidációja ketonná szintén analgetikus hatásnövekedést eredményez, bár ez nem választható el teljesen egy másik hatásnövelő átalakítástól, a 7,8-as kettős kötés telítésétől, mellyel mindig együttesen szerepel. A kettős kötés redukciójával a C gyűrű konformációja megváltozik, flexibilisebb lesz, így az oxocsoport jobban el tud helyezkedni a receptor kötőzsebében ahhoz, hogy akceptorként hidrogénkötésben tudjon részt venni. A kettős kötés telítése önmagában is hatásnövelő, de kisebb mértékben, ez jelenik meg például a dihidrokodein szerkezetében. További analgetikus hatásnövelő változtatás a 14β-helyzetű hidroxilszubsztitúció, ami bár csökkenti a lipofilitást, de további hidrogénkötés kialakítása révén növeli a receptoraffinitást. Az oxikodon esetében a 3-as helyzetű éteresítés receptoraffinitást csökkentő hatását a fent említett hatásnövelő átalakítások kompenzálják, amivel a morfinéhoz hasonló erősségű fájdalomcsillapító hatás jön létre. A tercier aminocsoport szubsztituense nagyban befolyásolja az opioidreceptor-aktivitást. A metilcsoportot tartalmazó szerek agonisták, de ezt meghosszabbítva három szénatomra vagy ezzel ekvivalens helyettesítőre és ezzel együtt nagy elektronsűrűségű atomokat behelyezve a szerkezetbe, mint például az allil kettős kötés a naloxon esetében vagy erősen feszített ciklopropilgyűrű a naltrexon ciklopropilmetil helyettesítője esetében, tisztán antagonista szereket eredményez. A gyűrűfeszülés csökkentésével – a ciklopropilgyűrű ciklobutilra cserélésével (nalbufin) – ugyanakkor a μ-antagonista hatás mellett kialakul κ-agonista hatás is. Bár az aminocsoport feniletil-szubsztitúciója szignifikánsan növeli a receptoraffinitást, a gyógyszerként használatos 4,5-epoximorfinánok körében nincsen példa ilyen szerre, viszont a szintetikus opioidoknál ennek a változtatásnak az eredményeképpen jönnek létre a legpotensebb analgetikumok. Az aminocsoport kvaternerizálása szintén lehetséges átalakítás, amely permanens pozitív töltésű szereket eredményez. Ezek a molekulák a megnövekedett polaritás miatt nem jutnak át a vér-agy gáton, viszont a perifériás opioidreceptorokon képesek kötődni. Ilyen módon a metilnaltrexon például hatékony gátlószere az opioidok okozta obstipációnak.