A szintetikus opioidok többségének szerkezete a morfinstruktúra fokozatos lebontásával jött létre. Az E gyűrű, vagyis az oxigénhíd eltávolításával keletkező morfinánok között bár léteznek fájdalomcsillapító hatásúak (pl. levorfanol), ezeket nálunk nem használják, azonban egy nagyon fontos köhögéscsillapító, a dextrometorfán került ki ebből a csoportból (6.10.9. ábra). Ez a kodeinhez hasonló szubsztitúcióval, de a természetes opioid szerekkel ellentétes optikai aktivitással rendelkezik, ami miatt az opioidreceptorokon nem képes kötődni, így analgetikus hatása sincs (Williams és mtsai, 2013). Enantiomere a levometorfán, a kodeinhez hasonló profarmakon típusú analgetikum gyógyszerként nem került forgalomba.

 

Az E és C gyűrű együttes lebontásával létrejövő szereknek, a benzomorfán-származékoknak ma már nincs jelentősége, viszont a morfin szerkezetéből csak az A és D gyűrűt megtartó, az előzőknél jóval flexibilisebb szerkezetű fenilpiperidin -zármazékok közül kerülnek ki a szintetikus opioidok legfontosabb és leghatékonyabb analgetikus gyógyszerei. A két gyűrű a morfinhoz hasonlóan közvetlenül kapcsolódik egymáshoz a ma már egyre kisebb gyógyászati jelentőséggel bíró, a morfinnál jóval kevésbé hatékony, de ahhoz hasonlóan μ-agonista petidin (más néven meperidin) szerkezetében (6.10.9. ábra). Ennek továbbfejlesztésével jött létre a már nem analgetikus, hasmenés kezelésére szolgáló két fontos gyógyszer, a difenoxilát és a loperamid (az előbbiben pontosan a petidin szerkezete egészül ki még egyéb molekularészekkel), amikről részletesebben a 6.1.2. fejezetben lehet olvasni. A fentanil és származékainál a fenil- és piperidingyűrű egy amidcsoport nitrogénjén keresztül kapcsolódik, így ezeket a szereket anilidopiperidin-származékokként lehet pontosabban definiálni. A morfinnal összehasonlítva a fentanil kevésbé kompakt molekula, így több kölcsönhatást tud kialakítani a receptorral. A kötődés közös elemei a protonált aminocsoport ionos kölcsönhatása a receptor TM3-régiójának aszpartátjával, valamint hidrofób kölcsönhatások a fentanilpropionil-részével, ami a morfin fenolos gyűrűjének kölcsönhatásaihoz hasonló. Ugyanakkor a fentanil esetében az anilingyűrű π–π kölcsönhatást alakít ki egy TM6-os triptofán és egy TM7-es tirozin aminosavval, ami a morfin esetében nem figyelhető meg (6.10.10. ábra). Ezenfelül a feniletil-oldallánc további hidrofób kölcsönhatásokat hoz létre a TM2-es és TM3-as régiók között kialakuló kötőzsebbel, melyet a morfin nem tud elfoglalni, de az endogén opioidok igen. Az N-arilalkil-szubsztitúció tehát a fentanil és szufentanil szerkezetében növeli a μ-receptorhoz való affinitást. A szufentanilban a piperidingyűrű 4-es helyzetű szubsztituense még további hidrofób kölcsönhatások kialakítására képes (Zhuang és mtsai, 2022). A megnövekedett receptoraffinitás és a nagyobb lipofilitás (logPfentanil: 3,99; logPszufentanil: 3,86; Schackmuth és mtsa, 2023) következtében megnövekedett penetráció a vér-agy gáton együttesen azt eredményezik, hogy a fentanil analgetikus hatása mintegy 75–100-szorosa lesz a morfinénak, a szufentanil pedig még ennél is potensebb, ezért ez utóbbit anesztetikumként használják.

 

A fentanil intenzív metabolizmusának köszönhetően – melynek során inaktív N-dealkilezett származéka keletkezik – orálisan ugyan nem alkalmazható, de extrém nagy lipofilitása miatt jól felszívódik nyálkahártyán és bőrön keresztül is, ami lehetővé teszi az intravénás beadáson felül számos egyéb úton történő bejuttatását a szervezetbe (transzdermális tapasz, nyelv alatti tabletta, bukkális film, orrspray stb.) (Burns és mtsai, 2018; Williams és mtsai, 2013). A remifentanil szerkezete a nitrogén szubsztituensét illetően különleges, ugyanis elektronszívó tulajdonságú észtercsoportot tartalmaz (6.10.9. ábra), ami lecsökkenti a molekula bázicitását (pKa: 7,07) a fiziológiás pH alá. Ez azt jelenti, hogy a vérben nagyobbrészt nemionizált formában lesz jelen, ami elősegíti gyors penetrációját a vér-agy gáton. Ugyanakkor ez az észtercsoport gyorsan hidrolizál a szervezetben – gyorsabban, mint a piperidingyűrű 4-es helyzetébe bevitt észtercsoport – ami a hatás megszűnésével jár. Így a remifentanilt nagy hatékonysága és ultrarövid hatása miatt (kb. 3 perc) az anesztéziában alkalmazzák (Maurtua és mtsai, 2020).

 

A morfin A és C gyűrűjének megtartásával jött létre a fenilciklohexán-származék tramadol, ami két kiralitáscentrumot is tartalmaz (6.10.9. ábra). A gyógyászatban a cisz-izomerek (1S,2S-(–) és 1R,2R-(+)) racém elegyét alkalmazzák. Ezek eltérő hatástani jelleggel rendelkeznek (az egyik a noradrenalin-visszavételt gátolja a másik a szerotonin-visszavételt), de μ-opioid-hatásuk csekély. Az RR-(+) izomer a kodeinhez hasonlóan profarmakonként a metoxicsoport dealkilezése után már képes kötődni a μ-opioid-receptoron, így analgetikus hatást vált ki, bár ez a morfinénak csak kb. 10%-a (Williams és mtsai, 2013). A hidroxilcsoport glükuroniddal vagy szulfáttal konjugálódik, így inaktiválódik a molekula, és kiürül a vizelettel. A tapentadol szerkezetében a tramadolhoz képest már felbomlott a ciklohexángyűrű, a fenilcsoport itt hidroxillal szubsztituált, és hiányzik az alifás hidroxilcsoport. A tramadolhoz hasonlóan két aszimmetriacentrumot tartalmaz, viszont itt a 2R,3R tiszta enantiomer van forgalomban, ami μ-opioid-receptor-agonista. Analgetikus hatása a morfinénak kb. fele/harmada, de ebbe belejátszik a nem opioidreceptorokon kifejtett hatása is. Fő metabolikus útvonala a hidroxilcsoport konjugációja glükuronsavval vagy szulfáttal, és csak kisebb mennyiségben keletkezik N-demetilezett metabolitja, ami a konjugátomokhoz hasonlóan inaktív.

 

Az oliceridin szerkezetének kifejlesztése szisztematikus szerkezet–hatás összefüggések felderítésével történt, melynek célja a G-fehérje kapcsolt útvonal aktivitásának megtartása/növelése a β-arresztin-útvonallal szemben. Ehhez a vezérmolekulát, egy gyulladáscsökkentő hatással rendelkező 4-fenil-4-(2-benzilaminoetil)tetrahidropirán-származékot molekulabank-szűréssel választották ki (6.10.12. ábra). A szerkezet változtatásával megállapították, hogy a benzolgyűrű helyett piridin bevezetése a tetrahidropirán-gyűrű 4-es helyzetébe növeli a G-fehérje-kapcsolt útvonal aktivitását. A 2-es helyzetű metil- és etilszubsztituensek összekötése spirociklopentillé és az R-enantiomer kiválasztása növeli a G-fehérje-aktivációt, és egyben csökkenti a β-arresztin-útvonal aktiválását. A nitrogén kipróbált szubsztituensei közül a tiofenilmetil bizonyult a leghatékonyabbnak a G-fehérje/β-arresztin útvonal aktivitásarányának növelésében, a tioféngyűrű metoxiszubsztitúciója ugyanakkor csökkentette a kardiovaszkuláris mellékhatások kockázatát (Chen és mtsai, 2013).