MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
6.10.4.2. A benzodiazepinek kémiája
Az anxiolitikus hatású benzodiazepinek az utóbbi évtizedekben átvették a korábban széles körben használt szedato-hipnotikumok szerepét. A történetileg fontos egykori csoportok utolsó mohikánja az alkoholok közé tartozó, három klóratommal szubsztituált terc-butil-csoportot hordozó klórbutanol, a többi, ilyen célra használt alkohol, aldehid vagy ureid mára kiszorult a terápiás használatból. A ciklikus diureid barbitálok néhány képviselője antiepileptikumként még ma is használatos, ezeket az előző, 6.10.4. fejezetben tárgyaltuk.
Az első anxiolitikus benzodiazepin a klórdiazepoxid volt, amelyet a Hoffmann-La Roche cégnél dolgozó Sternbach-csoport szintetizált 1959-ben (6.10.22. ábra). Szerkezetét tekintve klórozott 1,4-benzodiazepin, vagyis a benzollal kondenzált héttagú heterociklusos gyűrűben a két nitrogén 1,4-pozícióban van. Az N- atom amidinrendszer része, míg az N4 egy imin N-oxidja, vagyis egy nitroncsoport tagja. A klórdiazepoxid gyenge bázis, a protonálódás helye az N1-atom, pKa értéke 4,8 (Nikfarjam és mtsai, 2022). A benzodiazepinek szerkezetében a két planáris aromás (A és C) gyűrű nincs egy síkban, a diazepingyűrű (B) pedig két különböző torzult kád konformációt is felvehet, amelyek könnyen átalakulnak egymásba (Booth, 2013).
A további, immár 2-on-származékok általános képlete az 6.10.22. ábrán, legfontosabb képviselőik pedig az 6.10.2. táblázatban láthatók. Az N1 atom itt egy laktámcsoport része. Az aromás A gyűrűn C7-helyzetben mindig található elektronvonzó szubsztituens (–Cl, –NO2, esetleg –Br). További szerkezeti variációt az R1-, R2- és R3-szubsztituensek jelentenek. Az R1 lehet H-atom (szubsztituálatlan laktámszerkezet) vagy kis méretű alkilcsoport. A C gyűrű nem szükséges a receptorhoz való kötődéshez, ám ez a kiegészítő aromás gyűrű hozzájárulhat kedvező hidrofób vagy sztérikus kölcsönhatásokhoz. Az R2-helyettesítő a C gyűrű 2’-pozíciójában csak halogénatom, azon belül Cl vagy F lehet, míg egy para-pozíciójú szubsztituens csökkenti a hatást (Takács-Novák és Szász, 2010). Az R3 kis, poláris csoport, általában OH, amely a hatáserősséget nem, csak a kiválasztás sebességét növeli (Booth, 2013). Az iminocsoport kettős kötésének telítése a hatás csökkenéséhez vezet (Liu, 2011). A benzodiazepinek előállításának és egyéb hatástani területeken való alkalmazásának lehetőségeit a közelmúltban tekintette át egy összefoglaló közlemény (Arora és mtsai, 2020).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_7491/#m1334kgyke_7491 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_7491/#m1334kgyke_7491)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_7491/#m1334kgyke_7491)
6.10.22. ábra. A klórdiazepoxid és 2-on-származékok általános szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
6.10.2. táblázat. A 2-on-származékok legfontosabb képviselői.
|
X
|
R1
|
R2
|
R3
|
Név
|
|
Cl
|
CH3
|
H
|
H
|
diazepám
|
|
NO2
|
H
|
H
|
H
|
nitrazepám
|
|
NO2
|
H
|
Cl
|
H
|
klonazepám
|
|
Cl
|
H
|
H
|
OH
|
oxazepám
|
|
Cl
|
CH3
|
H
|
OH
|
temazepám
|
|
Cl
|
H
|
Cl
|
OH
|
lorazepám
|
A diazepám a klórdiazepoxid analógjának tekinthető, míg a nitrazepám a nor-diazepám 7-nitro-analógja. A klonazepám emellett a C5-fenilcsoport 2’-pozíciójában egy klóratomot is tartalmaz. A 3-as helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1,4-diazepin-származékok közé tartozik az oxazepám, amely egyben a diazepám és a klórdiazepoxid aktív metabolitja, illetve ennek N-metil-származéka, a temazepám. A 3-as helyzetben szubsztituált vegyületek királisak, szemben a benzodiazepinek legnagyobb részével. Bár az (S)-enantiomer a hatásosabb, racém elegyként vannak forgalomban. Az oxazepám C-2’-klór-származéka a lorazepám.
A triciklusos, kondenzált gyűrűs benzodiazepinek szerkezetében egy triazol- vagy imidazolgyűrű kondenzálódik a diazepingyűrűhöz (6.10.23. ábra). A triazolgyűrű megtalálható az alprazolám és a brotizolám szerkezetében, míg a midazolám metilimidazol-gyűrűt tartalmaz. A brotizolám diazepingyűrűjéhez nem a szokásos benzol-, hanem egy azzal bioizosztér tioféngyűrű kapcsolódik, amely még egy brómszubsztituenst is hordoz. A flumazenil antagonista vegyület, amelyben szintén megtalálható a kondenzált imidazolgyűrű, de az 5-ös pozícióban az arilszubsztituens helyett csak egy oxocsoport található. Az elsősorban antiepileptikumként használt klobazám az eddigiektől eltérően 1,5-benzodiazepin-vázas vegyület, a magyar gyógyszerkutatók által szintetizált tofizopám pedig 2,3-benzodiazepin-származék.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_7498/#m1334kgyke_7498 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_7498/#m1334kgyke_7498)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_7498/#m1334kgyke_7498)
6.10.23. ábra. Kondenzált triciklusos diazepinek és a klobazám szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A diazepingyűrű N4-atomja igen gyenge báziscentrum, pKa értéke 3 körüli (6.10.3. táblázat). A klórdiazepoxidnál a protonálódás helye az amidincsoport részét képező N1-atom, melynek bázicitása egy nagyságrenddel nagyobb. Még erősebb bázisok a triciklusos imidazolszármazékok, a midazolám esetében a pKa érték már 6,2, így ez a legjobban oldódó benzodiazepinek közé is tartozik. A triazolgyűrű bázicitása viszont még a diazepingyűrű N4-atomjánál is alacsonyabb (pKa < 1,5), inkább savként viselkedne, de a metilszubsztituens miatt a gyűrűben nincs hidrogénatom.
Az N1-en nem szubsztituált laktám típusú származékok, így például a nitrazepám, gyenge savassággal is rendelkeznek, tehát amfoter molekulák. A nitrogénatomon lévő hidrogén elektronszívó környezetben található, részint a kettes helyzetű karbonil-oxigén, főképp pedig a para-szubsztituált benzolgyűrű révén. Ennek eredménye a gyenge (pKa >10) savi jelleg, amely szokatlan az általában semleges laktámvegyületek körében.
A legtöbb benzodiazepin gyenge savi és bázisjellege miatt viszonylag széles pH-tartományban (általában pH 5–9 között) semleges, töltésmentes, lipofil formában van jelen, ami kedvező a passzív transzport szempontjából. A benzodiazepinek logP értéke 2 és 3 közé esik, így felszívódásuk passzív diffúzióval szinte teljes mértékű, agyi penetrációjuk gyors.
6.10.3. táblázat. Néhány anxiolitikum és szedato-hipnotikum sav-bázis tulajdonsága és lipofilitása
|
Vegyület
|
pKa
|
logP
|
|
|
klórdiazepoxid
|
4,8
|
|
2,4
|
|
diazepám
|
3,4
|
|
2,8
|
|
alprazolám
|
2,2
|
|
2,1
|
|
midazolám
|
2,4
|
6,2
|
3,1
|
|
nitrazepám
|
2,9
|
10,4
|
2,4
|
|
zopiklon
|
6,8
|
|
1,5
|
|
zolpidem
|
6,2
|
|
2,5
|
|
buspiron
|
1,6
|
7,6
|
2,8
|
Az 1,4-benzodiazepinek oldatban sav, vagy lúg hatására könnyen bomlanak, a folyamat első lépése általában az imin hidrolízise (6.10.24. ábra felső útvonala), amelyet az amid hidrolízise követ némileg lassabban. Ha azonban a benzodiazepin tartalmaz egy elektronszívó csoportot a 3-as pozícióban (például a temazepám esetén), az lecsökkenti az N4 bázicitását és megnöveli az imin stabilitását, tehát először az amidkötés bomlik el (6.10.24. ábra alsó útvonala). A folyamat második lépésében végül egy benzofenon-származék és egy (általában szubsztituált) glicin keletkezik. A bomlás pH = 6 környékén a leglassabb. Az 1,4-benzodiazepinek nagy része fény hatására is bomlik és a királis vegyületek könnyen racemizálódnak. Kémiai stabilitásuk a lipofilitás növekedésével nő, ami összefügghet azzal a ténnyel, hogy a molekuláris aggregáció révén képződő nanorészecskék megvédik a molekulák labilis részeit. A triciklusos, kondenzált gyűrűs benzodiazepinek csak az iminocsoportjuk mentén hidrolizálódnak (Loftsson, 2021).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_7508/#m1334kgyke_7508 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_7508/#m1334kgyke_7508)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_7508/#m1334kgyke_7508)
6.10.24. ábra. A benzodiazepinek hidrolízise
Forrás: saját szerkesztés
A májban zajló mikroszomális metabolizmus fő reakciói közé tartozik az N-desalkiláció, az alifás vagy aromás hidroxiláció, majd további konjugáció endogén, hidrofil molekulákkal, elsősorban glükuronsavval. Az esetleges nitrocsoport pedig aminocsoporttá redukálódik. (Booth, 2013).
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
