Az antipszichotikumokat két generációra szokás osztani. Az első generációs (típusos) antipszichotikumok között megkülönböztetünk kis és nagy potenciálú szereket. A kis potenciálúakra – levomepromazin, klórprotixen – jellemző, hogy a megfelelő D2 -antagonista hatás kialakulásához szükséges dózisban érvényre jutnak a H1-, mACh- és az α1-NA-receptor-gátló hatásaik is. A nagy potenciálú szerek esetében – flufenazin, flupentixol, zuklopentixol, haloperidol – viszont terápiás adagjukban nem vagy csak gyengén jelennek meg az egyéb receptorantagonista hatások. Jellemzően gyakrabban okoznak mozgászavarokat. Vannak tisztán D2/D3-receptor-gátlók is – szulpirid, amiszulprid, tiaprid –, melyek átmenetet jelentenek az első és a második generációs szerek között.

A második generációs (atípusos) antipszichotikumok esetében megfigyelhető változás, hogy a D2-antagonista hatás mellett felerősödik a szerotonin 2A- (5-HT2A) receptor-antagonista hatás, ami elsősorban a dopamingátló hatásuk miatt kialakuló mellékhatásokat gyengíti. Az első generációs, típusos szerekhez hasonlóan ezek is a skizofrénia egyik tünetcsoportját (pozitív tünetek) csökkentik hatékonyan. A D2- és 5-HT2A-receptoraffinitásuk arányának megfelelően két csoportba oszthatók (Stahl, 2021). A klozapin, olanzapin, kvetiapin, loxapin jellemzője, hogy a 5-HT2A-receptor-gátló hatásuk meghaladja a D2-receptor-gátló hatásukat: az előbbi receptorhoz nagyobb affinitással kötődnek. Emellett további receptorokhoz (D3, H1, mACh, α1-NA) való affinitásuk is közel hasonló az 5-HT2 és D2 receptorokéhoz. Receptorgátló hatásuk megjelenik további szerotonin receptorokon is (5-HT2C, 5-HT7) és parciális agonista hatásuk az 5-HT1A receptoron. Másik csoportjuk – riszperidon, paliperidon, zipraszidon, luraszidon, szertindol – jellemzője, hogy közel azonos erősséggel gátolják a 5-HT2A és a D2 receptorokat. Emellett nagy affinitással kötődnek a D3 és az előbb említett szerotonin receptoraltípusokon is. Ugyanakkor hiányzik a mACh-receptor-gátló hatás, ami a mellékhatások szempontjából kedvező.

A gyakran harmadik generációként említett dopamin receptor parciális agonistákat is két csoportba lehet osztani. A pozitív tünetek mellett a korábbi szereknél kedvezőbb hatással vannak a skizofrénia úgynevezett negatív tüneteire is. Különösen jellemző ez a jelentős D3 parciális agonista hatással rendelkező kariprazinra, amely esetében a kognitív tünetek javulását is megfigyelték.

A D2 parciális agonisták – aripiprazol és brexpiprazol – nagy affinitással kötődnek a 5-HT1A receptoron is, ahol ugyancsak parciális agonisták. D2 parciális agonista hatásuk miatt kedvezőbbek a mellékhatások szempontjából is. Az újabb hatóanyag, a kariprazin jellemzője, hogy affinitása nagyobb a D3, mint a D2 receptorhoz, mindkettőn parciális agonista. Emellett jelentős 5-HT1A parciális agonista hatása is van (Laszlovszky és mtsai, 2021). D3 parciális agonista hatásával egyedülálló módon járul hozzá a skizofrénia negatív tüneteinek csökkentéséhez. Mellékhatásprofilja kedvező.

Az egyik irány az NMDA glutamátreceptorok alulműködésének javítása. Az NMDA receptor aktivációjához szükség van koagonista egyidejű kötődésére is a receptor glicinkötőhelyén. Két endogén koagonista ismert: a D-szerin és a glicin. Az NMDA receptor modulációjának lehetőségét tanulmányozták a koagonisták hatásának fokozásán keresztül: a glicin-uptake-gátló D-cikloszerin és a D-szerin bontóenzimének, a D-aminosav-oxidáz (DAAO) gátlóinak vizsgálatával (Pei és mtsai, 2021). Ezek eddig nem hoztak jelentősebb eredményt. A fázis 2 klinikai vizsgálatig eljutott DAAO-gátló luvadaxistat hatása a negatív tünetekre nem mutatott szignifikáns különbséget a placebóval szemben. Ugyanakkor egyik vizsgált dózisában a kognitív működés javulását tapasztalták, ami alapján további vizsgálatok lehetségesek (Murthy és mtsai, 2024).

Egy új, potenciális támadáspont lehet a trace amin-kapcsolt receptor 1 (TAAR1). A TAAR a természetes monoaminok hatáshelye, melyek szerkezetileg hasonlóak a katekolaminokhoz. A receptor elnevezése onnan ered, hogy korábban úgy gondolták, ezek a monoaminok sokkal kisebb mennyiségben fordulnak elő a központi idegrendszerben. A TAAR-agonista hatás valószínűleg azonban nem jelent új antipszichotikus hatásmechanizmust, mert közvetve ez is a D2 receptor aktivitását befolyásolja, így lényeges előnyük nem várható (Reynolds 2023).

Nemrégiben az FDA engedélyezett viszont egy centrális mACh1/mACh4-receptor-agonistát, a xanomelint, ami kisebb affinitással kötődik a többi muszkarinos acetilkolin-receptoron is. A muszkarin agonista hatása mellett kötődik szerotoninreceptorokhoz is, így 5-HT1A parciális agonista, és 5-HT2A,B,C-antagonista hatása is van. Muszkarinerg mellékhatásainak csökkentésére a csak a periférián antimuszkarin hatású trospiummal kombinációban kerül forgalomba. Két fázis 3 klinikai vizsgálatban találták hatékonyabbnak a placebónál a pozitív és a negatív tünetek csökkentésére (Kaul és mtsai, 2024). Ez az első antipszichotikum, melynek hatásmódjában nem szerepel a D2 receptor gátlása.