A típusos vagy első generációs antipszichotikumok kémiai szerkezetük szerint három csoportba sorolhatók: fenotiazinok, tioxantének és butirofenonok. Fő antipszichotikus hatásukat a D2 receptoron antagonistaként fejtik ki. A természetes agonista dopamin legerősebb kölcsönhatása a receptorral az ionos kölcsönhatás, amit a protonált aminocsoport a receptor 3-as transzmembrán- (TM) doménjében elhelyezkedő aszpartáttal (Asp114) hoz létre, emellett még a két fenolos hidroxilcsoport hidrogénkötést létesít az 5-ös TM-domén két szerinjével (Ser193 és Ser197). A 3−6-os TM-régió aminosavjai egy főként hidrofób zsebet alakítanak ki a dopamin számára (Kalani és mtsai, 2004). A D2-antagonistákra általánosan jellemző a dopaminhoz hasonló, β-arilamin-szerű szerkezet, amivel az elsődleges (ortosztérikus) kötőhelyre tudnak beilleszkedni. Protonált aminocsoportjuk ugyanúgy ionos kölcsönhatást alakít ki az Asp114-gyel, mint a dopamin, ezenfelül azonban még egyéb, kiegészítő kötőzsebeket is elfoglalnak, amivel megakadályozzák a receptor aktivációját.

 

A fenotiazinvázas antipszichotikumok véletlenszerű felfedezése az antihisztaminok kutatásának eredménye, ugyanis a fenotiazinvázas antihisztamin, a prometazin szisztematikus szerkezet–hatás összefüggéseinek vizsgálata eredményezte az első fenotiazinvázas antipszichotikum, a klórpromazin kifejlesztését. Első terápiás alkalmazása 1952-ben történt, majd ezt követően számos további gyógyszer került ki ebből a vegyületcsaládból.

 

A triciklus két benzolgyűrű és egy 4H-1,4-tiazin-gyűrű lineáris kapcsolódásával jön létre, mely a 2-es helyzetben nemkötő elektronpárral rendelkező elektronszívó szubsztituenst, míg a 10-es helyzetben egy alifás szénláncot tartalmaz, benne egy bázikus tercier nitrogénatommal. A fenotiazingyűrű nem planáris, a két benzolgyűrű síkja egy háztetőszerű elrendezéssel 140° körüli szöget zár be, a nitrogén szubsztituense pedig a háztető fölé orientálódik. Amennyiben a kénatom szulfoxiddá oxidálódik, ellaposítja a triciklus szerkezetét, a két aromás gyűrű által bezárt szög 160° körülire növekszik, és a 10-es helyzetű oldallánc orientációja is módosul, ami az antipszichotikus aktivitás elvesztésével jár (Dahl és mtsai, 1986).

 

 

A fenotiazinok dopaminreceptorhoz való kötődésének alapja a dopaminhoz hasonló szerkezetű molekularész. Röntgenkrisztallográfiás vizsgálatok rávilágítottak arra, hogy a dopamin nyújtott (transz) konformációja, valamint a klórpromazin oldalláncának a klórszubsztituenst tartalmazó benzolgyűrű felé hajló (cisz) konformációja majdnem tökéletesen fedésbe hozható (Horn és mtsa, 1971). Ekkor nemcsak az aromás gyűrű és a bázikus nitrogének fednek át, de a fenotiazingyűrű kénatomja is a dopamin egyik fenolos hidroxilcsoportjával.

 

 

A fenotiazinok számos útvonalon metabolizálódnak, ezek közül a legfontosabbak az N-demetilezés, az S- és N-oxidáció, a fenotiazingyűrű hidroxilálása 7-es és egyéb helyzetekben, majd ezt követően glükuronid-konjugáció, de az alifás tercier aminból kvaterner N-glükuronid képződése is végbemegy. A metabolitok közül egyedül a 7-hidroxi-származék járul hozzá jelentősebb mértékben a hatáshoz (Brown és mtsai, 2010).

 

A fenotiazingyűrű bioizosztér átalakításával, nevezetesen a nitrogénatom sp2-es szénatomra cserélésével jön létre a tioxanténszerkezet, mely a fenotiazinokhoz hasonló antipszichotikumokat eredményez (6.10.6. táblázat). A tioxanténgyűrű 2-es helyzetű szubsztitúciója következtében az exociklusos kettős kötés mentén E/Z izoméria jön létre, melyből a Z-izomer – amelyben az oldallánc az elektronszívó szubsztituenst tartalmazó benzolgyűrű felé mutat – jóval erősebb hatású, hiszen így a fenotiazinok oldalláncának cisz-elrendeződéséhez hasonlóan ki tud alakulni a dopaminszerű szerkezet. A nagymértékű szerkezeti hasonlóságból eredően a fenotiazinoknál tárgyalt szerkezet–hatás összefüggések, valamint fizikai kémiai sajátságok a tioxanténeknél is érvényesek. Metabolizmusuk annyiban eltér, hogy a gyűrű hidroxilációja többnyire nem megy végbe (Brown és mtsai, 2010).

 

 

A butirofenonokat, mint antipszichotikus vegyületcsoportot, a 4-fenilpiperidin-szerkezettel rendelkező, az opioid analgetikumok csoportjába sorolt, petidinnel rokon vegyületek szerkezet-hatás összefüggéseinek vizsgálata során fedezték fel. Első képviselőjüket a haloperidolt 1958-ban vezették be a terápiába. Az antipszichotikus aktivitáshoz szükséges szerkezeti kritériumai ennek a vegyületcsaládnak is jól ismertek (Janssen és mtsa, 1978). Közös szerkezeti elemeik a fenilcsoporthoz kapcsolódó négy szénatomos lánc, amely 1-es helyzetben általában karbonil funkciós csoportot tartalmaz, 4-es szénatomjához pedig nitrogénjén keresztül para-helyzetben szubsztituált piperidingyűrű kapcsolódik (6.10.27. ábra).

 

 

A fenilcsoport 4-es pozíciójában a gyógyszerként használt molekulák esetében (6.10.28. ábra) mindig fluor található, mivel ez optimális hatást eredményez. Emiatt ezt a hatóanyagcsoportot egyes irodalmi források fluor-butirofenonként nevezik meg. Más helyzetű szubsztitúció vagy a para-fluor-szubsztituens elhagyása, illetve más szubsztituensre cserélése csökkenti az antipszichotikus hatást. A fenilhez kapcsolódó karbonilcsoport jelenléte optimális a hatáshoz, de redukciója vagy aromás csoportra cserélése (pl. p-fluorofenilre a pimozid és fluspirilén szerkezetében) esetén is megmarad az aktivitás. A ketoncsoport és a piperidingyűrű nitrogénje közötti három szénatomos alifás lánc lerövidítése vagy meghosszabbítása, illetve elágazóvá tétele a hatás erőteljes csökkenését vagy megszűnését eredményezi. A butirofenonváz negyedik szénatomjához tercier nitrogén kapcsolása az antipszichotikus hatás feltétele, és a legpotensebb szerek akkor jönnek létre, ha ez az aminocsoport gyűrűben van. A gyógyszerként forgalomba lévő szerek esetében ez minden esetben egy para-szubsztituált piperidingyűrűt jelent. A piperidingyűrű cseréje kisebb vagy nagyobb tagszámú gyűrűre, illetve más helyzetben történő szubsztitúciója is hatáscsökkenéssel jár. A piperidingyűrű para-helyzetébe mindenképpen szükséges egy aromás helyettesítő, egy másik szubsztituens pedig, például a hidroxilcsoport elősegítheti a hatást (haloperidol, brómperidol, trifluperidol), és nem mellesleg a fenotiazinokhoz és a tioxanténekhez hasonlóan lehetőséget teremt lipofilebb észterszármazékok képzésére. Az arilszubsztituens vagy egy általában para-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, vagy egy nitrogénen keresztül kapcsolódó fenil, így ezek anilinszármazéknak is tekinthetők. Ez utóbbi vegyületek a butirofenon-csoport leghatékonyabb szerei közé tartoznak, és szerkezetükben az anilin nitrogénje minden esetben gyűrűbe zárt, vagy egy savamid csoport része (benzimidazolinon-gyűrűt tartalmaz pl. droperidol, benperidol), vagy az anilin nitrogénje a piperidingyűrűhöz spiro-kötésben kapcsolódó imidazolinonszerkezet része (spiperon, fluspirilén). A vegyületcsalád legújabb tagját, a lumateperont az antipszichotikumok második generációjába sorolják be. Szerkezetében változatlanul megtalálható a klasszikus p-fluorbutirofenon-egység, viszont a piperidingyűrű tetrahidro-kinoxalinnal kondenzált pirrolidingyűrűvel kondenzál, ezzel kialakítva egy tetraciklusos szerkezetet. Még fiziológiás pH-n is magas lipofilitásának köszönhetően orális adagolást követően jól felszívódik, magas biohasznosulással rendelkezik, és jól penetrál a vér-agy gáton (Longo és mtsai, 2023).

 

A haloperidol szilárd fázisú röntgenkrisztallográfiás és oldatban végzett NMR-spektroszkópiás mérései szerint a piperidingyűrű szék konformációt vesz fel, a 4-es helyzetű aromás szubsztituens pedig ekvatoriálisan helyezkedik el úgy, hogy az aromás gyűrű síkja merőleges a piperidingyűrű síkjára (Reed és mtsa, 1973; Keller és mtsai, 1992). A haloperidolt kötő D2 receptor kristályszerkezetének vizsgálatával megállapították, hogy a piperidingyűrű protonált nitrogénje és a receptor ortosztérikus kötőhelyének aszpartátja (D1143.32) között ionos kölcsönhatás jön létre (6.10.29. ábra), a fluor-butirofenon-rész egy kiegészítő kötőzsebbe illeszkedik, melyet főként aromás aminosavak alkotnak, míg a p-klórbenzo- gyűrű egy olyan kiegészítő kötőzsebbe helyezkedik bele, ami a D2-agonisták kötésében is szerepet játszik (Fan és mtsai, 2020).

 

A butirofenon-vegyületcsalád tagjai jól felszívódnak a gasztrointesztinális traktusból és intenzíven metabolizálódnak a májban. A haloperidol oxidatív N-dealkilezésével például 4-(4-klorofenil)-4-hidroxipiperidin és 4-(4-fluorfenil)-4-ketovajsav keletkezik. A ketocsoport redukciójával keletkező alkohol ugyanakkor további metabolikus folyamatok révén egyrészt glükuroniddal konjugálódhat, másrészt oxidációval vissza is tud alakulni az anyavegyületté (Brown és mtsai, 2010). A haloperidolból a piperidingyűrű aromatizálódásával a jól ismert neurotoxin MPP+-hoz (1-metil-4-metil-piridiniumion) hasonló neurotoxikus metabolitok is keletkeznek (6.10.30. ábra), melyet haloperidolt szedő krónikus betegek véréből ki is tudtak mutatni (Kang és mtsai, 2006).